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No disyunción

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La imagen de la izquierda, señalada por la flecha azul, muestra la no disyunción durante la meiosis II. La imagen de la derecha, señalada por la flecha verde, muestra la no disyunción durante la meiosis I. La no disyunción se produce cuando los cromosomas no se separan correctamente, lo que resulta en una ganancia o pérdida de cromosomas.

La no disyunción es la falta de separación adecuada de los cromosomas homólogos o cromátidas hermanas durante la división celular ( mitosis / meiosis ). Existen tres formas de no disyunción: falta de separación de un par de cromosomas homólogos en la meiosis I , falta de separación de las cromátidas hermanas durante la meiosis II y falta de separación de las cromátidas hermanas durante la mitosis . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] La no disyunción da como resultado células hijas con números cromosómicos anormales ( aneuploidía ).

Se atribuye a Calvin Bridges y Thomas Hunt Morgan el descubrimiento de la no disyunción en los cromosomas sexuales de Drosophila melanogaster en la primavera de 1910, mientras trabajaban en el Laboratorio Zoológico de la Universidad de Columbia. [ 4 ] La prueba de la teoría cromosómica de la herencia surgió de estos primeros estudios de la no disyunción cromosómica. [ 5 ]

Tipos

En general, la no disyunción puede ocurrir en cualquier forma de división celular que implique una distribución ordenada del material cromosómico. Los animales superiores tienen tres formas distintas de estas divisiones celulares: la meiosis I y la meiosis II son formas especializadas de división celular que ocurren durante la generación de gametos (óvulos y espermatozoides) para la reproducción sexual, y la mitosis es la forma de división celular que utilizan todas las demás células del cuerpo.

Meiosis II

Los óvulos ovulados se detienen en la metafase II hasta que la fecundación desencadena la segunda división meiótica. [ 6 ] De forma similar a los eventos de segregación de la mitosis , los pares de cromátidas hermanas resultantes de la separación de los bivalentes en la meiosis I se separan aún más en la anafase de la meiosis II . En los ovocitos, una cromátida hermana se segrega en el segundo corpúsculo polar, mientras que la otra permanece dentro del óvulo. Durante la espermatogénesis , cada división meiótica es simétrica, de modo que cada espermatocito primario da lugar a 2 espermatocitos secundarios después de la meiosis I, y finalmente a 4 espermátidas después de la meiosis II. La no disyunción en la meiosis II también puede dar lugar a síndromes de aneuploidía , pero en mucha menor medida que los fallos de segregación en la meiosis I. [ 7 ]

No disyunción de las cromátidas hermanas durante la mitosis: Izquierda: Metafase de la mitosis. Los cromosomas se alinean en el plano medio, se forma el huso mitótico y los cinetocoros de las cromátidas hermanas se unen a los microtúbulos. Derecha: Anafase de la mitosis, donde las cromátidas hermanas se separan y los microtúbulos las arrastran en direcciones opuestas. El cromosoma que se muestra en rojo no se separa correctamente; sus cromátidas hermanas permanecen unidas y son arrastradas hacia el mismo lado, lo que provoca la no disyunción mitótica de este cromosoma.

Mitosis

La división de las células somáticas mediante mitosis está precedida por la replicación del material genético en la fase S. Como resultado, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas unidas por el centrómero . En la anafase de la mitosis , las cromátidas hermanas se separan y migran a polos celulares opuestos antes de que la célula se divida. La no disyunción durante la mitosis provoca que una célula hija reciba ambas cromátidas hermanas del cromosoma afectado, mientras que la otra no recibe ninguna. [ 2 ] [ 3 ] Esto se conoce como puente de cromatina o puente anafásico. La no disyunción mitótica produce mosaicismo somático , ya que solo las células hijas que se originan de la célula donde ha ocurrido el evento de no disyunción tendrán un número anormal de cromosomas . [ 3 ] La no disyunción durante la mitosis puede contribuir al desarrollo de algunas formas de cáncer , por ejemplo, retinoblastoma (véase más adelante). [ 8 ] La no disyunción cromosómica en la mitosis puede atribuirse a la inactivación de la topoisomerasa II , la condensina o la separasa . [ 9 ] La no disyunción meiótica ha sido bien estudiada en Saccharomyces cerevisiae . Esta levadura experimenta la mitosis de manera similar a otros eucariotas . Los puentes cromosómicos ocurren cuando las cromátidas hermanas se mantienen unidas después de la replicación por el enredo topológico ADN-ADN y el complejo de cohesión . [ 10 ] Durante la anafase, la cohesina es escindida por la separasa. [ 11 ] La topoisomerasa II y la condensina son responsables de eliminar las concatenaciones . [ 12 ]

Mecanismos moleculares

Función central del punto de control del ensamblaje del husillo

El punto de control del ensamblaje del huso (SAC) es un mecanismo molecular de protección que regula la segregación cromosómica adecuada en las células eucariotas. [ 13 ] El SAC inhibe la progresión hacia la anafase hasta que todos los cromosomas homólogos (bivalentes o tétradas) se alinean correctamente con el aparato del huso . Solo entonces, el SAC libera su inhibición del complejo promotor de la anafase (APC), lo que a su vez desencadena irreversiblemente la progresión a través de la anafase.

Diferencias específicas de sexo en la meiosis

Estudios de casos de síndromes de aneuploidía humana han demostrado que la mayoría de ellos son de origen materno. [ 6 ] Esto plantea la pregunta: ¿Por qué la meiosis femenina es más propensa a errores? La diferencia más obvia entre la ovogénesis femenina y la espermatogénesis masculina es la detención prolongada de los ovocitos en las últimas etapas de la profase I durante muchos años, incluso varias décadas. Los gametos masculinos, por otro lado, pasan rápidamente por todas las etapas de la meiosis I y II. Otra diferencia importante entre la meiosis masculina y femenina se refiere a la frecuencia de recombinación entre cromosomas homólogos: en el hombre, casi todos los pares de cromosomas se unen mediante al menos un entrecruzamiento , mientras que más del 10 % de los ovocitos humanos contienen al menos un bivalente sin ningún evento de entrecruzamiento. Se ha documentado ampliamente que los fallos de recombinación o los entrecruzamientos ubicados de forma inapropiada contribuyen a la aparición de no disyunción en humanos. [ 6 ]

Debido a la detención prolongada de los ovocitos humanos, el debilitamiento de los enlaces cohesivos que mantienen unidos a los cromosomas y la actividad reducida del SAC pueden contribuir a errores relacionados con la edad materna en el control de la segregación . [ 7 ] [ 14 ] El complejo de cohesina es responsable de mantener unidas las cromátidas hermanas y proporciona sitios de unión para la fijación del huso. La cohesina se carga en los cromosomas recién replicados en las oogonias durante el desarrollo fetal. Los ovocitos maduros tienen una capacidad limitada para recargar la cohesina después de completar la fase S. Por lo tanto, la detención prolongada de los ovocitos humanos antes de completar la meiosis I puede resultar en una pérdida considerable de cohesina con el tiempo. Se supone que la pérdida de cohesina contribuye a la unión incorrecta de los microtúbulos al cinetocoro y a errores de segregación cromosómica durante las divisiones meióticas. [ 7 ]

Consecuencias

El resultado de este error es una célula con un desequilibrio cromosómico. Dicha célula se denomina aneuploide . La pérdida de un solo cromosoma (2n-1), en la que la(s) célula(s) hija(s) con el defecto tendrán un cromosoma faltante en uno de sus pares, se denomina monosomía . La ganancia de un solo cromosoma, en la que la(s) célula(s) hija(s) con el defecto tendrán un cromosoma adicional a sus pares, se denomina trisomía . [ 3 ] En caso de que un gameto aneuploide sea fertilizado, pueden resultar varios síndromes.

Monosomía

La única monosomía conocida en humanos que permite la supervivencia es el síndrome de Turner , en el que el individuo afectado presenta monosomía del cromosoma X (véase más adelante). Otras monosomías suelen ser letales durante el desarrollo fetal temprano, y la supervivencia solo es posible si no todas las células del cuerpo se ven afectadas en caso de mosaicismo (véase más adelante), o si se restablece el número normal de cromosomas mediante la duplicación del único cromosoma monosómico ("rescate cromosómico"). [ 2 ]

Síndrome de Turner (monosomía X) (45, X0)

Cariotipo de monosomía X (síndrome de Turner) Esta condición se caracteriza por la presencia de un solo cromosoma X y ningún cromosoma Y (ver esquina inferior derecha).

La pérdida completa de un cromosoma X representa aproximadamente la mitad de los casos del síndrome de Turner . La importancia de ambos cromosomas X durante el desarrollo embrionario se ve reforzada por la observación de que la gran mayoría (>99%) de los fetos con un solo cromosoma X ( cariotipo 45, X0) sufren abortos espontáneos. [ 15 ]

Trisomía autosómica

El término trisomía autosómica significa que un cromosoma distinto de los cromosomas sexuales X e Y está presente en 3 copias en lugar del número normal de 2 en las células diploides.

Síndrome de Down (trisomía 21)

Cariotipo de la trisomía 21 (síndrome de Down). Nótese que el cromosoma 21 está presente en 3 copias, mientras que todos los demás cromosomas muestran el estado diploide normal con 2 copias. La mayoría de los casos de trisomía del cromosoma 21 se deben a un evento de no disyunción durante la meiosis I (véase el texto).

El síndrome de Down , una trisomía del cromosoma 21, es la anomalía cromosómica más común en humanos. [ 2 ] La mayoría de los casos resultan de la no disyunción durante la meiosis I materna. [ 15 ] La trisomía ocurre en al menos el 0,3% de los recién nacidos y en casi el 25% de los abortos espontáneos . Es la principal causa de pérdida gestacional y la causa conocida más común de discapacidad intelectual . [ 16 ] Está bien documentado que la edad materna avanzada se asocia con un mayor riesgo de no disyunción meiótica que conduce al síndrome de Down. Esto puede estar asociado con la detención meiótica prolongada de los ovocitos humanos, que potencialmente dura más de cuatro décadas. [ 14 ]

Síndrome de Edwards (trisomía 18) y síndrome de Patau (trisomía 13)

Las trisomías autosómicas humanas compatibles con el nacimiento de un bebé vivo, además del síndrome de Down (trisomía 21), son el síndrome de Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13). [ 1 ] [ 2 ] Las trisomías completas de otros cromosomas generalmente no son viables y representan una causa relativamente frecuente de aborto espontáneo. Solo en casos raros de mosaicismo , la presencia de una línea celular normal, además de la línea celular trisómica, puede favorecer el desarrollo de una trisomía viable de los otros cromosomas. [ 2 ]

aneuploidía de los cromosomas sexuales

El término aneuploidía de los cromosomas sexuales resume las afecciones que presentan un número anormal de cromosomas sexuales, es decir, distinto de XX (femenino) o XY (masculino). Formalmente, la monosomía del cromosoma X ( síndrome de Turner , véase más arriba) también puede clasificarse como una forma de aneuploidía de los cromosomas sexuales.

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

El síndrome de Klinefelter es la aneuploidía de los cromosomas sexuales más común en humanos. Representa la causa más frecuente de hipogonadismo e infertilidad en hombres. La mayoría de los casos se deben a errores de no disyunción en la meiosis I paterna. [ 2 ] Aproximadamente el ochenta por ciento de las personas con este síndrome tienen un cromosoma X adicional, lo que resulta en el cariotipo XXY. Los casos restantes presentan múltiples cromosomas sexuales adicionales (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), mosaicismo (46,XY/47,XXY) o anomalías cromosómicas estructurales. [ 2 ]

XYY Masculino (47, XYY)

La incidencia del síndrome XYY es de aproximadamente 1 de cada 800 a 1000 nacimientos de varones. Muchos casos permanecen sin diagnosticar debido a su apariencia y fertilidad normales, y a la ausencia de síntomas graves. El cromosoma Y adicional suele ser consecuencia de una no disyunción durante la meiosis II paterna. [ 2 ]

Trisomía X (47,XXX)

La trisomía X es una forma de aneuploidía de los cromosomas sexuales en la que las mujeres tienen tres cromosomas X en lugar de dos. La mayoría de las pacientes presentan síntomas neuropsicológicos y físicos leves. Los estudios que examinaron el origen del cromosoma X adicional observaron que entre el 58 % y el 63 % de los casos se debían a una no disyunción en la meiosis I materna, entre el 16 % y el 18 % a una no disyunción en la meiosis II materna, y el resto a una no disyunción postcigótica, es decir, mitótica. [ 17 ]

Disomía uniparental

La disomía uniparental se refiere a la situación en la que ambos cromosomas de un par se heredan del mismo progenitor y, por lo tanto, son idénticos. Este fenómeno suele ser consecuencia de un embarazo que comenzó como una trisomía debido a una no disyunción. Dado que la mayoría de las trisomías son letales, el feto solo sobrevive porque pierde uno de los tres cromosomas y se vuelve disómico. La disomía uniparental del cromosoma 15 se observa, por ejemplo, en algunos casos del síndrome de Prader-Willi y del síndrome de Angelman . [ 15 ]

Síndromes de mosaicismo

Los síndromes de mosaicismo pueden ser causados ​​por la no disyunción mitótica durante el desarrollo fetal temprano. Como consecuencia, el organismo evoluciona como una mezcla de líneas celulares con diferente ploidía (número de cromosomas). El mosaicismo puede estar presente en algunos tejidos, pero no en otros. Los individuos afectados pueden presentar una apariencia irregular o asimétrica. Ejemplos de síndromes de mosaicismo incluyen el síndrome de Pallister-Killian y la hipomelanosis de Ito . [ 15 ]

Mosaicismo en la transformación maligna

Pérdida de un locus de gen supresor de tumores según el modelo de dos golpes : En el primer golpe, el gen supresor de tumores en uno de los dos cromosomas se ve afectado por una mutación que hace que el producto génico sea no funcional. Esta mutación puede surgir espontáneamente como un error de replicación del ADN o puede ser inducida por un agente que daña el ADN. El segundo golpe elimina el cromosoma de tipo silvestre restante, por ejemplo, a través de un evento de no disyunción mitótica . Existen otros mecanismos potenciales para cada uno de los dos pasos, por ejemplo, una mutación adicional, una translocación desequilibrada o una deleción génica por recombinación. Como resultado de la doble lesión, la célula puede volverse maligna porque ya no es capaz de expresar la proteína supresora de tumores.

El desarrollo del cáncer a menudo implica múltiples alteraciones del genoma celular ( hipótesis de Knudson ). El retinoblastoma humano es un ejemplo bien estudiado de un tipo de cáncer en el que la no disyunción mitótica puede contribuir a la transformación maligna: las mutaciones del gen RB1, que se encuentra en el cromosoma 13 y codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma , pueden detectarse mediante análisis citogenético en muchos casos de retinoblastoma. Las mutaciones del locus RB1 en una copia del cromosoma 13 a veces se acompañan de la pérdida del otro cromosoma 13 de tipo silvestre debido a la no disyunción mitótica. Debido a esta combinación de lesiones, las células afectadas pierden por completo la expresión de la proteína supresora de tumores funcional. [ 8 ]

Diagnóstico

diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional (DGP o DGP) es una técnica que se utiliza para identificar embriones genéticamente normales y resulta útil para parejas con antecedentes familiares de trastornos genéticos. Esta es una opción para quienes eligen procrear mediante FIV . El DGP se considera difícil debido a que requiere mucho tiempo y sus tasas de éxito son comparables a las de la FIV convencional. [ 18 ]

Cariotipado

El cariotipado consiste en realizar una amniocentesis para estudiar las células de un feto durante la metafase 1. Se puede utilizar la microscopía óptica para determinar visualmente si existe aneuploidía. [ 19 ]

diagnóstico de cuerpos polares

El diagnóstico del corpúsculo polar (DCP) puede utilizarse para detectar aneuploidías cromosómicas de origen materno, así como translocaciones en los ovocitos. La ventaja del DCP sobre el DGP es que se puede realizar en poco tiempo. Esto se logra mediante la perforación de la zona pelúcida o la perforación láser. [ 20 ]

Biopsia de blastómero

La biopsia de blastómeros es una técnica en la que se extraen blastómeros de la zona pelúcida . Se utiliza comúnmente para detectar aneuploidías. [ 21 ] El análisis genético se realiza una vez finalizado el procedimiento. Se necesitan estudios adicionales para evaluar el riesgo asociado al procedimiento. [ 22 ]

Riesgos relacionados con el estilo de vida y el medio ambiente

La exposición de los espermatozoides a riesgos relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente y/o el trabajo puede aumentar el riesgo de aneuploidía. El humo del cigarrillo es un aneugeno conocido ( agente inductor de aneuploidía ). Se asocia con aumentos en la aneuploidía que van de 1,5 a 3,0 veces. [ 23 ] [ 24 ] Otros estudios indican que factores como el consumo de alcohol, [ 25 ] la exposición ocupacional al benceno , [ 26 ] y la exposición a los insecticidas fenvalerato [ 27 ] y carbaryl [ 28 ] también aumentan la aneuploidía.

Referencias

  1. ^ Simmons , D. Peter Snustad, Michael J. (2006). Principios de genética (4ª  ed.). Nueva York, Nueva York [ua]: Wiley. ISBN 978-0-471-69939-2.{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Bacino, CA; Lee, B. (2011). "Capítulo 76: Citogenética". En Kliegman, RM; Stanton, BF; St. Geme, JW; Schor, NF; Behrman, RE (eds.). Nelson Textbook of Pediatrics, 19.ª edición (19.ª ed.). Filadelfia: Saunders. págs. 394–413 . ISBN   978-1-4377-0755-7.
  3. 1 2 3 4 Strachan, Tom; Read, Andrew (2011). Genética molecular humana (4.ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN  978-0-8153-4149-9.
  4. ↑ Thomas Hunt Morgan (31 de agosto de 2012). Herencia ligada al sexo en Drosophila . Ulan Press. págs. 10–11 . 
  5. ↑ Bridges CB (enero de 1916). " La no disyunción como prueba de la teoría cromosómica de la herencia" . Genetics . 1 (1): 1– 52. doi : 10.1093/genetics/1.1.1 . PMC 1193653. PMID 17245850 .  
  6. 1 2 3 Nagaoka, SI; Hassold, TJ; Hunt, PA (18 de junio de 2012). "Aneuploidía humana: mecanismos y nuevas perspectivas sobre un problema ancestral" . Nature Reviews Genetics . 13 (7): 493– 504. doi : 10.1038/nrg3245 . PMC 3551553. PMID 22705668 .  
  7. 1 2 3 Jones, KT; Lane, SIR (27 de agosto de 2013). "Causas moleculares de aneuploidía en óvulos de mamíferos" . Development . 140 (18): 3719– 3730. doi : 10.1242/dev.090589 . PMID 23981655 . 
  8. 1 2 eds, Charles R. Scriver ... []; et al. (2005). Las bases metabólicas y moleculares en línea de las enfermedades hereditarias (8.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. ISBN   978-0-07-913035-8.
  9. ↑ Quevedo, O; García-Luis, J; Matos-Perdomo, E; Aragón, L; Machín, F (2012). "La falta de disyunción de un solo cromosoma conduce a la rotura y activación del punto de control de daño del ADN en G2" . PLOS Genética . 8 (2) e1002509. doi : 10.1371/journal.pgen.1002509 . PMC 3280967 . PMID 22363215 .  
  10. ↑ Vaahtokari, A; Aberg, T; Thesleff, I (enero de 1996). "Apoptosis en el diente en desarrollo: asociación con un centro de señalización embrionario y supresión por EGF y FGF-4". Development . 122 (1): 121– 9. doi : 10.1242/dev.122.1.121 . PMID 8565823 . 
  11. ↑ Banks, P (febrero de 1977). "Cambios en la pulpa después de una osteotomía subapical mandibular anterior en un modelo de primate". Journal of Maxillofacial Surgery . 5 (1): 39– 48. doi : 10.1016/s0301-0503(77)80074-x . PMID 0403247 . 
  12. ↑ Holm, C; Goto, T; Wang, JC; Botstein, D (junio de 1985). "La topoisomerasa II del ADN es necesaria en el momento de la mitosis en la levadura". Cell . 41 ( 2): 553– 63. doi : 10.1016/s0092-8674(85)80028-3 . PMID 2985283. S2CID 715110 .  
  13. ↑ Sun, S.-C.; Kim, N.-H. (14 de noviembre de 2011). "Punto de control del ensamblaje del huso y sus reguladores en la meiosis" . Human Reproduction Update . 18 (1): 60– 72. doi : 10.1093/humupd/dmr044 . PMID 22086113 . 
  14. 1 2 Eichenlaub-Ritter, Ursula (2012). "Envejecimiento del ovocito y su base celular" . The International Journal of Developmental Biology . 56 (10–11–12): 841– ​​852. doi : 10.1387/ijdb.120141ue . PMID 23417406 . 
  15. 1 2 3 4 Gleason, H. William; Taeusch, Roberta A.; Ballard, Christine A., eds. (2005). Enfermedades del recién nacido de Avery (8.ª ed.). Filadelfia, Pa.: WB Saunders. ISBN  978-0-7216-9347-7.
  16. ↑ Koehler, KE; Hawley, RS; Sherman, S; Hassold, T (1996). "Recombinación y no disyunción en humanos y moscas" . Human Molecular Genetics . 5 Spec No: 1495–504 . doi : 10.1093/hmg/5.Supplement_1.1495 . PMID 8875256 . 
  17. ↑ Tartaglia, NR; Howell, S; Sutherland, A; Wilson, R; Wilson, L (11 de mayo de 2010). " Una revisión de la trisomía X (47,XXX)" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 5 : 8. doi : 10.1186/1750-1172-5-8 . PMC 2883963. PMID 20459843 .  
  18. ↑ Harper, JC; Harton G (2010). "El uso de matrices en el diagnóstico y cribado genético preimplantacional" . Fertil Steril . 94 (4): 1173– 1177. doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.04.064 . PMID 20579641 . 
  19. ↑ "Cariotipado" . Instituto Nacional de Salud . Consultado el 7 de mayo de 2014 .
  20. ↑ Montag, M; van der Ven, K; Rösing, B; van der Ven, H (2009). "Biopsia de corpúsculo polar: una alternativa viable al diagnóstico y cribado genético preimplantacional". Reproductive Biomedicine Online . 18 (Supl. 1): 6–11 . doi : 10.1016/s1472-6483(10)60109-5 . PMID 19281658 . 
  21. ↑ Parnes, YM (marzo-abril de 1989). "Controversia sobre los ECA". Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing . 18 (2): 90. doi : 10.1111/j.1552-6909.1989.tb00470.x . PMID 2709181 . 
  22. ↑ Yu, Y; Zhao, Y; Li, R; Li, L; Zhao, H; Li, M; Sha, J; Zhou, Q; Qiao, J (6 de diciembre de 2013). "Evaluación del riesgo de la biopsia de blastómeros durante el diagnóstico genético preimplantacional en un modelo de ratón: reducción de la función ovárica femenina con el aumento de la edad mediante el método proteómico". Journal of Proteome Research . 12 (12): 5475–86 . doi : 10.1021/pr400366j . PMID 24156634 . 
  23. ↑ Shi Q, Ko E, Barclay L, Hoang T, Rademaker A, Martin R (2001). "Tabaquismo y aneuploidía en espermatozoides humanos". Mol . Reprod. Dev . 59 (4): 417– 21. doi : 10.1002/mrd.1048 . PMID 11468778. S2CID 35230655 .  
  24. ↑ Rubes J, Lowe X, Moore D, Perreault S, Slott V, Evenson D, Selevan SG, Wyrobek AJ (1998). "Fumar cigarrillos se asocia con un aumento de la disomía espermática en hombres adolescentes" . Fertil. Steril . 70 (4): 715–23 . doi : 10.1016/S0015-0282(98)00261-1 . PMID 9797104 . 
  25. ↑ Benassi-Evans B, Fenech M (2011). "La exposición crónica al alcohol induce daño genómico medido mediante el ensayo de citoma de micronúcleos con bloqueo de citocinesis y aneuploidía en líneas celulares linfoblastoides B humanas" . Mutagenesis . 26 (3): 421–9 . doi : 10.1093/mutage/geq110 . PMID 21273273 . 
  26. ↑ McHale CM, Smith MT, Zhang L (2014). "Aplicación del perfil toxicogenómico para evaluar los efectos del benceno y el formaldehído: de la levadura al ser humano" . Ann . NY Acad. Sci . 1310 (1): 74– 83. Bibcode : 2014NYASA1310...74M . doi : 10.1111/nyas.12382 . PMC 3978411. PMID 24571325 .  
  27. ↑ Xia Y, Bian Q, Xu L, Cheng S, Song L, Liu J, Wu W, Wang S, Wang X (2004). "Efectos genotóxicos en los espermatozoides humanos entre trabajadores de fábricas de pesticidas expuestos a fenvalerato". Toxicology . 203 ( 1–3 ) : 49–60 . doi : 10.1016/j.tox.2004.05.018 . PMID 15363581. S2CID 36073841 .  
  28. ↑ Xia Y, Cheng S, Bian Q, Xu L, Collins MD, Chang HC, Song L, Liu J, Wang S, Wang X (2005). "Efectos genotóxicos en los espermatozoides de trabajadores expuestos a carbaryl" . Toxicol. Sci . 85 (1): 615–23 . doi : 10.1093/toxsci/kfi066 . PMID 15615886 .