Anestesia mediada por membrana

La anestesia mediada por membrana o anestesia (en el Reino Unido) es un mecanismo de acción que implica que un agente anestésico ejerce sus efectos farmacéuticos principalmente a través de la interacción con la membrana de bicapa lipídica .

La relación entre los anestésicos generales volátiles ( inhalables ) y la membrana lipídica celular se ha establecido bien desde alrededor de 1900, basándose en la correlación de Meyer-Overton . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Desde 1900 se han realizado extensos esfuerzos de investigación para caracterizar estos efectos de la anestesia mediados por la membrana, lo que ha dado lugar a muchas teorías , pero solo recientemente la investigación demostró experimentalmente un mecanismo prometedor de acción anestésica mediada por la membrana tanto para anestésicos generales como locales . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Estos estudios sugieren que el sitio de unión del anestésico en la membrana está dentro de lípidos ordenados. Esta unión interrumpe la función de los lípidos ordenados, formando balsas lipídicas que desaloja una fosfolipasa unida a la membrana involucrada en una vía metabólica que activa los canales de potasio sensibles al anestésico . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Otros estudios recientes muestran efectos anestésicos similares específicos de las balsas lipídicas sobre los canales de sodio . ^{[ 10 ]}

Consulte el apartado "Teorías de la acción de la anestesia general" para obtener una explicación más amplia de los mecanismos puramente teóricos.

A principios del siglo XX, una de las teorías más importantes basadas en la anestesia comenzó a tomar forma. En ese momento, la investigación tanto del farmacólogo alemán Hans Horst Meyer (1899) ^{[ 1 ]} como del fisiólogo británico-sueco Charles Ernest Overton (1901) ^{[ 2 ]} llegó a la misma conclusión sobre los anestésicos generales y los lípidos :

Existe una correlación directa entre los agentes anestésicos y la liposolubilidad . Cuanto más lipofílico sea el agente anestésico , más potente será. ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 10 ]}

Este principio se conoció como la correlación de Meyer-Overton . Originalmente comparaba el coeficiente de partición del anestésico en aceite de oliva (eje X) con la dosis efectiva que inducía anestesia en el 50% (es decir, EC50 ) de los sujetos de investigación de renacuajos (eje Y). ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Las versiones modernas del gráfico de Meyer-Overton suelen comparar el coeficiente de partición en aceite de oliva del fármaco inhalado o intravenoso ( eje X ) con la concentración alveolar mínima (CAM) o la dosis efectiva 50 (es decir, DE50) del agente anestésico ( eje Y ).

Los anestésicos inhalados se incorporan a la membrana y alteran la función de los lípidos ordenados. ^{[ 5 ]} Las membranas, al igual que las proteínas, están compuestas de regiones ordenadas y desordenadas. ^{[ 12 ]} La región ordenada de la membrana contiene un sitio de unión al palmitato que impulsa la asociación de proteínas palmitoiladas a grupos de lípidos GM1 (a veces denominados balsas lipídicas ). La unión del palmitato a las balsas lipídicas regula la afinidad de la mayoría de las proteínas por estas. ^{[ 13 ]}

Los anestésicos inhalados alteran la unión del palmitato a los lípidos GM1 (véase la figura). El anestésico se une a un sitio específico del palmitato de forma inespecífica. Los cúmulos de lípidos GM1 persisten, pero pierden su capacidad de unirse a las proteínas palmitoiladas. ^{[ 14 ]}

Los anestésicos locales alteran los dominios lipídicos ordenados y esto puede provocar que la PLD2 abandone una balsa lipídica. ^{[ 8 ]} También alteran las interacciones proteicas con PIP2. ^{[ 19 ]}

La teoría del perfil de presión lateral sugiere que los agentes anestésicos se distribuyen en la bicapa lipídica , aumentando la presión horizontal ( lateral ) sobre las proteínas incrustadas en la membrana. Se cree que esta presión adicional provoca un cambio conformacional en la estructura proteica , forzando al canal neuronal a un estado abierto o cerrado (p. ej., hiperpolarización ) que genera el estado inhibitorio de la anestesia general en el sistema nervioso central (SNC). ^{[ 20 ] [ 21 ]}

Esta es la primera hipótesis que explica las correlaciones entre la potencia anestésica y las características estructurales de la bicapa lipídica , describiendo tanto la justificación mecanicista como la termodinámica de los efectos de la anestesia general.

Sin embargo, la teoría se puso a prueba para detectar un efecto anestésico y no mostró ninguno. ^{[ 22 ]} Esto sugiere que los perfiles de presión lateral son insuficientes, al menos en la región desordenada de la membrana, para inducir un efecto anestésico.

Hace más de 100 años, se propuso una teoría unificadora de la anestesia basada en el coeficiente de partición del aceite. En los años 70, este concepto se extendió a la alteración de la partición de lípidos. ^{[ 23 ]} La partición en sí es una parte integral de la formación de los dominios ordenados en la membrana, y el mecanismo propuesto es muy similar al pensamiento actual, pero la partición en sí no es el objetivo de los anestésicos. A concentración clínica, los anestésicos no inhiben la partición de lípidos. ^{[ 17 ]} Más bien, inhiben el orden dentro de la partición y/o compiten por el sitio de unión del palmitato. No obstante, varias de las primeras ideas conceptuales sobre cómo la alteración de la partición de lípidos podría afectar un canal iónico tienen mérito.