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Articulo de referencia

Teorías sobre la acción de la anestesia general

Estructuras de anestésicos generales ampliamente utilizados en medicina. [ 1 ] 1 - etanol , 2 - cloroformo , 3 - éter dietílico , 4 - fluroxeno , 5 - halotano , 6 - metoxifluran...

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Estructuras de anestésicos generales ampliamente utilizados en medicina. [ 1 ] 1 - etanol , 2 - cloroformo , 3 - éter dietílico , 4 - fluroxeno , 5 - halotano , 6 - metoxiflurano , 7 - enflurano , 8 - isoflurano , 9 - desflurano , 10 - sevoflurano

Un anestésico general (o anestesia ) es un fármaco que produce una pérdida reversible de la conciencia . [ 2 ] Estos fármacos suelen ser administrados por un anestesista/ anestesiólogo para inducir o mantener la anestesia general y facilitar la cirugía .

Los anestésicos generales se han utilizado ampliamente en cirugía desde 1842, cuando Crawford Long administró por primera vez éter dietílico a un paciente y realizó una operación indolora. Se ha creído durante mucho tiempo que los anestésicos generales ejercen sus efectos (analgesia, inconsciencia, inmovilidad) [ 3 ] a través de un mecanismo mediado por membrana o modulando directamente la actividad de las proteínas de membrana en la membrana neuronal. En general, los diferentes anestésicos presentan distintos mecanismos de acción, de modo que existen numerosos objetivos moleculares no excluyentes en todos los niveles de integración dentro del sistema nervioso central . [ 4 ] Sin embargo, para ciertos anestésicos intravenosos, como el propofol y el etomidato , se cree que el principal objetivo molecular es el receptor GABA A , con subunidades β particulares desempeñando un papel crucial. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

El concepto de interacciones específicas entre receptores y fármacos, introducido por primera vez por Paul Ehrlich en 1897 [ 8 ], establece que los fármacos actúan solo cuando se unen a sus dianas (receptores). [ 1 ] La identificación de dianas moleculares concretas para anestésicos generales solo fue posible gracias al desarrollo moderno de técnicas de biología molecular para mutaciones de aminoácidos individuales en proteínas de ratones modificados genéticamente . [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Correlación entre la solubilidad lipídica y la potencia anestésica (la correlación de Meyer-Overton)

La correlación de Meyer-Overton para anestésicos

En 1847, Emil Harless y Ernst von Bibra propusieron por primera vez un mecanismo inespecífico de acción anestésica general. [ 9 ] Sugirieron que los anestésicos generales podrían actuar disolviéndose en la fracción grasa de las células cerebrales y eliminando sus componentes grasos, modificando así la actividad de las células cerebrales e induciendo anestesia. En 1899, Hans Horst Meyer publicó la primera evidencia experimental de que la potencia anestésica está relacionada con la solubilidad lipídica. [ 10 ] [ 11 ] Dos años después , Charles Ernest Overton publicó de forma independiente una teoría similar . [ 12 ]

Meyer comparó la potencia de muchos agentes, definida como el recíproco de la concentración molar necesaria para inducir anestesia en renacuajos, con su coeficiente de reparto aceite de oliva/agua . Encontró una relación casi lineal entre la potencia y el coeficiente de reparto para muchos tipos de moléculas anestésicas, como alcoholes , aldehídos , cetonas , éteres y ésteres . La concentración anestésica necesaria para inducir anestesia en el 50 % de una población de animales (la CE50 ) fue independiente del medio por el cual se administró el anestésico, es decir, la fase gaseosa o acuosa. [ 10 ] [ 11 ] [ 13 ]

Meyer y Overton descubrieron la sorprendente correlación entre las propiedades físicas de las moléculas anestésicas generales y su potencia: cuanto mayor es la solubilidad lipídica de un compuesto en aceite de oliva, mayor es su potencia anestésica. [ 13 ] Esta correlación se cumple para una amplia gama de anestésicos con solubilidades lipídicas que abarcan entre 4 y 5 órdenes de magnitud si se utiliza aceite de oliva como fase oleosa. Esta correlación puede mejorarse considerablemente, tanto en términos de su calidad como del mayor rango de anestésicos, si se utiliza octanol a granel [ 14 ] o una bicapa lipídica fluida completamente hidratada [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] como fase oleosa. También se observó que los anestésicos volátiles tienen efectos aditivos. (Una mezcla de media dosis de dos anestésicos volátiles diferentes produjo el mismo efecto anestésico que una dosis completa de cualquiera de los fármacos por separado).

El sitio de unión de anestésicos mejor caracterizado que explica la correlación de Meyer-Overton reside en dominios lipídicos ordenados. Los anestésicos se adhieren de forma no específica a la superficie de un sitio de unión específico para palmitato dentro de la membrana lipídica, desplazando el palmitato de los lípidos GM1 ordenados. Este proceso da lugar a un componente de la anestesia mediada por membrana . [ 19 ] Se ha demostrado un mecanismo similar para la luciferasa. [ 20 ] Los anestésicos se unieron de forma no específica a una superficie hidrofóbica y compitieron con la unión específica de la luciferina. Sin embargo, la luciferasa no es fisiológicamente relevante para los vertebrados, ya que no se expresa endógenamente en ellos.

Primeras hipótesis lipídicas sobre la acción de los anestésicos generales

A medida que las voluminosas moléculas anestésicas hidrofóbicas se acumulan en la membrana celular neuronal, provocan distorsión y expansión (engrosamiento) de la membrana debido al desplazamiento de volumen. Este engrosamiento altera reversiblemente la función de los canales iónicos de la membrana, produciendo así el efecto anestésico. La estructura química del agente anestésico en sí no era importante, sino que su volumen molecular desempeñaba un papel fundamental: cuanto mayor era el espacio ocupado por el anestésico dentro de la membrana, mayor era su efecto.

A partir de la correlación entre la solubilidad lipídica y la potencia anestésica, tanto Meyer como Overton habían conjeturado un mecanismo unitario de anestesia general. Asumieron que la solubilización del anestésico general lipofílico en la bicapa lipídica de la neurona causa su disfunción y efecto anestésico cuando se alcanza la concentración crítica del anestésico. Posteriormente, en 1973, Miller y Smith propusieron la hipótesis del volumen crítico, también llamada hipótesis de expansión de la bicapa lipídica. [ 21 ] Asumieron que las moléculas de anestésico voluminosas e hidrofóbicas se acumulan dentro de las regiones hidrofóbicas (o lipofílicas) de la membrana lipídica neuronal, causando su distorsión y expansión (engrosamiento) debido al desplazamiento de volumen. La acumulación de cantidades críticas de anestésico causa un engrosamiento de la membrana suficiente para alterar reversiblemente la función de los canales iónicos de la membrana, proporcionando así el efecto anestésico. La estructura química real del agente anestésico en sí no es importante, sino que su volumen molecular juega el papel principal: cuanto más espacio dentro de la membrana esté ocupado por el anestésico, mayor será el efecto anestésico. Basándose en esta teoría, en 1954 Mullins sugirió que la correlación de Meyer-Overton con la potencia puede mejorarse si se tienen en cuenta los volúmenes moleculares de las moléculas anestésicas. [ 22 ] Esta teoría existió durante más de 60 años y fue respaldada por el hecho experimental de que los aumentos en la presión atmosférica revierten el efecto anestésico ( efecto de inversión de la presión ). [ 21 ] [ 23 ] [ 24 ]

Luego surgieron otras teorías fisicoquímicas de la acción anestésica que tuvieron en cuenta la diversa naturaleza química de los anestésicos generales y sugirieron que el efecto anestésico se ejerce a través de alguna perturbación de la bicapa lipídica. [ 25 ] Se propusieron varios tipos de perturbaciones de la bicapa para causar el efecto anestésico, incluyendo (1) cambios en la separación de fases, (2) cambios en el espesor de la bicapa, (3) cambios en los parámetros de orden o (4) cambios en la elasticidad de curvatura. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

Según la teoría de la separación de fases lateral [ 28 ], los anestésicos ejercen su acción fluidificando las membranas nerviosas hasta el punto en que desaparecen las separaciones de fases en las regiones lipídicas críticas. Esta fluidización inducida por el anestésico reduce la capacidad de las membranas para facilitar los cambios conformacionales en las proteínas que pueden ser la base de eventos de membrana como la regulación iónica, la liberación de neurotransmisores sinápticos y la unión de neurotransmisores a los receptores. Técnicas más recientes con imágenes de superresolución muestran que los anestésicos no superan la separación de fases; esta persiste. En cambio, los lípidos saturados dentro de la separación de fases pueden experimentar una transición de ordenada a desordenada, la cual se ve drásticamente afectada por los anestésicos. No obstante, se ha demostrado que el concepto de que las proteínas se mueven entre lípidos con separación de fases en respuesta al anestésico es correcto. [ 29 ]

Se creía generalmente que todas estas primeras teorías sobre los lípidos adolecían de cuatro debilidades [ 1 ] (para una descripción completa con refutaciones, véase en las secciones siguientes):

  • Los estereoisómeros de un fármaco anestésico tienen una potencia anestésica muy diferente, mientras que sus coeficientes de reparto aceite/gas son similares.
  • Ciertos fármacos que son altamente solubles en lípidos, y por lo tanto se espera que actúen como anestésicos, ejercen en cambio un efecto convulsivo (y por lo tanto se denominaron no inmovilizadores ).
  • Un ligero aumento de la temperatura corporal afecta a la densidad y fluidez de la membrana tanto como los anestésicos generales, pero no provoca anestesia.
  • El aumento de la longitud de la cadena en una serie homóloga de alcoholes o alcanos de cadena lineal incrementa su solubilidad lipídica, pero su potencia anestésica deja de aumentar más allá de una determinada longitud límite.

Se creía que la correlación entre la solubilidad lipídica y la potencia de los anestésicos generales era una condición necesaria pero insuficiente para inferir un sitio diana lipídico. Los anestésicos generales también podrían unirse a sitios diana hidrofóbicos en proteínas del cerebro, pero dada la diversidad química de los anestésicos, esto probablemente requeriría más de un sitio, y dichos sitios no excluirían inherentemente un sitio en la membrana. En el caso de las proteínas, una razón por la que los anestésicos generales más polares podrían ser menos potentes es que deben atravesar la barrera hematoencefálica para ejercer su efecto sobre las neuronas del cerebro.

Hipótesis lipídica moderna

Se muestra un anestésico (naranja) compitiendo con los palmitatos (azul) de una proteína palmitoilada (verde). El desplazamiento de la proteína de los lípidos ordenados en la membrana (gris) le confiere sensibilidad al anestésico. El sitio de palmitato es selectivo y tiene una estructura similar a la de una proteína, a pesar de estar compuesto de lípidos.

Existen dos hipótesis modernas sobre los lípidos que no excluyen la unión directa a proteínas. La hipótesis más reciente postula que los lípidos ordenados en la membrana plasmática contienen un sitio de unión estructurado para el palmitato . Se trata de un sitio de unión dentro de una estructura lipídica, no proteica. Las proteínas que contienen palmitato unido covalentemente ( palmitilación ) se dirigen a los lípidos ordenados mediante una interacción lípido-lípido específica. La unión del palmitato al dominio lipídico depende del colesterol y la célula regula la proteína mediante localización nanoscópica.

Los anestésicos actúan uniéndose de forma no específica al sitio de unión del palmitato, lo que interrumpe la capacidad del colesterol para unirse a la proteína y secuestrarla en un estado inactivo. Este mecanismo mediado por membrana fue demostrado experimentalmente por Pavel y colaboradores en 2020. Demostraron que la enzima fosfolipasa D2 (PLD2) es sensible a los anestésicos y activa el canal de potasio TREK-1 a través de un mecanismo mediado por membrana . Los anestésicos desplazaron la PLD2 de los dominios lipídicos ordenados, permitiendo que la enzima se activara mediante la presentación del sustrato y activara el canal. [ 29 ] [ 30 ]

La anestesia general altera el perfil de presión lateral de la membrana, lo que determina la conformación del canal iónico de la membrana (bloqueo verde).

La segunda hipótesis lipídica establece que el efecto anestésico se produce si la solubilización del anestésico general en la bicapa provoca una redistribución de las presiones laterales de la membrana. [ 31 ] [ 32 ]

Cada bicapa lipídica presenta un perfil distintivo de distribución de presiones laterales. La mayoría de las proteínas de membrana (especialmente los canales iónicos) son sensibles a los cambios en este perfil. Estas tensiones laterales son considerables y varían con la profundidad de la membrana. Según la hipótesis lipídica moderna, un cambio en el perfil de presión lateral de la membrana altera el equilibrio conformacional de ciertas proteínas de membrana que se ven afectadas por concentraciones clínicas de anestésicos, como los canales iónicos regulados por ligando. Este mecanismo es inespecífico, ya que la potencia del anestésico no está determinada por su estructura química, sino por la distribución posicional y orientacional de sus segmentos y enlaces dentro de la bicapa.

En 1997, Cantor propuso un mecanismo detallado de anestesia general basado en la termodinámica estadística de la red. [ 32 ] Se planteó que la incorporación de solutos anfifílicos y otros solutos activos en la interfaz (por ejemplo, anestésicos generales) en la bicapa aumenta la presión lateral selectivamente cerca de las interfaces acuosas, lo cual se compensa con una disminución de la presión lateral hacia el centro de la bicapa. Los cálculos mostraron que la anestesia general probablemente implica la inhibición de la apertura del canal iónico en una proteína de membrana postsináptica regulada por ligando [ 32 ] mediante el siguiente mecanismo:

  • Un canal intenta abrirse en respuesta a un impulso nervioso, aumentando así el área de sección transversal de la proteína más cerca de la interfaz acuosa que en el medio de la bicapa;
  • Posteriormente, el aumento de la presión lateral cerca de la interfaz, inducido por el anestésico, desplaza el equilibrio conformacional de la proteína de vuelta al estado cerrado, ya que la apertura del canal requerirá un mayor esfuerzo contra la mayor presión en la interfaz.

Esta es la primera hipótesis que proporcionó no solo correlaciones de potencia con propiedades estructurales o termodinámicas, sino también una comprensión mecanicista y termodinámica detallada de la anestesia.

Así, según la hipótesis lipídica moderna, los anestésicos no actúan directamente sobre sus proteínas de membrana diana, sino que alteran matrices lipídicas especializadas en la interfaz proteína-lípido, que actúan como mediadores. Este es un nuevo mecanismo de transducción, distinto de la interacción habitual de llave-cerradura entre ligando y receptor, donde el anestésico (ligando) afecta la función de las proteínas de membrana al unirse a un sitio específico en la proteína. Por lo tanto, se propone que algunas proteínas de membrana son sensibles a su entorno lipídico.

En el mismo año se propuso un mecanismo molecular detallado ligeramente diferente sobre cómo la perturbación de la bicapa puede influir en el canal iónico. La oleamida (amida de ácido graso del ácido oleico) es un anestésico endógeno que se encuentra in vivo (en el cerebro del gato) y se sabe que potencia el sueño y reduce la temperatura corporal al cerrar la conexión del canal de unión comunicante. [ 33 ] El mecanismo detallado se muestra en la imagen: el anillo bien ordenado de lípidos (verde)/colesterol (amarillo) que existe alrededor del conexón (magenta) se desordena al ser tratado con anestésico (triángulos rojos), lo que promueve el cierre del canal iónico del conexón. Esto disminuye la actividad cerebral e induce letargo y efecto anestésico.

Recientemente, la microscopía de superresolución mostró evidencia experimental directa de que los anestésicos volátiles alteran los dominios lipídicos ordenados, tal como se predijo. [ 34 ] En el mismo estudio, surgió un mecanismo relacionado en el que los anestésicos liberaron la enzima fosfolipasa D (PLD) de los dominios lipídicos, y la enzima se unió a los canales TREK-1 y los activó mediante la producción de ácido fosfatídico. Estos resultados demostraron experimentalmente que la membrana es un objetivo fisiológicamente relevante de los anestésicos generales.

Hipótesis de las proteínas de membrana sobre la acción de los anestésicos generales

Los anestésicos generales inhalados con frecuencia no alteran la estructura de su proteína diana (en este caso, del receptor de bucle de cisteína), pero sí modifican su dinámica, especialmente la dinámica de los bucles flexibles que conectan las hélices α en un haz, interrumpiendo así los modos de movimiento esenciales para la función de la proteína.

A principios de la década de 1980, Nicholas P. Franks y William R. Lieb [ 35 ] demostraron que la correlación de Meyer-Overton puede reproducirse utilizando una proteína soluble. Descubrieron que dos clases de proteínas se inactivan con dosis clínicas de anestésico en ausencia total de lípidos. Estas son las luciferasas , que utilizan animales y bacterias bioluminiscentes para producir luz, [ 36 ] y el citocromo P450 , [ 37 ] un grupo de hemoproteínas que hidroxilan diversos compuestos, incluidos ácidos grasos , esteroides y xenobióticos como el fenobarbital . Sorprendentemente, la inhibición de estas proteínas por anestésicos generales se correlacionó directamente con su potencia anestésica. La inhibición de la luciferasa también presenta un límite inferior para los alcoholes de cadena larga, que está relacionado con el tamaño del sitio de unión del anestésico. [ 38 ]

Estas observaciones fueron importantes porque demostraron que los anestésicos generales ejercen su efecto de forma no específica, incluso al unirse a proteínas. Esto también abrió la posibilidad de que los anestésicos pudieran actuar mediante la unión directa a proteínas, en lugar de afectar indirectamente a las proteínas de membrana a través de interacciones no específicas con la bicapa lipídica como mediador. [ 14 ] [ 39 ] Se demostró que los anestésicos alteran las funciones de muchas proteínas de señalización citoplasmáticas, incluida la proteína quinasa C. [ 40 ] [ 41 ]

Sin embargo, las proteínas consideradas como los objetivos moleculares más probables de los anestésicos son los canales iónicos. Según esta teoría, los anestésicos generales son mucho más selectivos que en las hipótesis lipídicas, y se unen directamente solo a un pequeño número de objetivos en el sistema nervioso central, principalmente canales iónicos regulados por ligando en las sinapsis y receptores acoplados a proteínas G , alterando su flujo iónico. En particular, los receptores de bucle de cisteína [ 42 ] son ​​objetivos plausibles para los anestésicos generales que se unen en la interfaz entre las subunidades. La superfamilia de receptores de bucle de cisteína incluye receptores inhibidores ( receptores GABA A , receptores GABA C , receptores de glicina ) y receptores excitadores ( receptor nicotínico de acetilcolina y receptor de serotonina 5-HT3 ). Los anestésicos generales pueden inhibir las funciones de los canales de los receptores excitadores o potenciar las funciones de los receptores inhibidores, respectivamente.

La localización de los sitios de unión no específicos en los canales iónicos sigue siendo una cuestión fundamental en este campo. En particular, ¿cómo un compuesto que sigue la cinética de Overton-Meyer provoca directamente un cambio conformacional en la proteína? Normalmente, la regulación alostérica implica un cambio en la forma de la proteína que permite la unión del ligando. Este mecanismo es distinto del mecanismo de la luciferasa. Otra cuestión importante es cómo se conservan los sitios de unión proteica no específicos entre especies y por qué generalmente inhiben los receptores excitatorios y potencian los receptores inhibitorios.

Numerosos estudios experimentales y computacionales han demostrado que los anestésicos generales podrían alterar la dinámica de los bucles flexibles que conectan las hélices α en un haz y que están expuestos a la interfaz membrana-agua de los receptores de bucle de cisteína. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Sin embargo, los principales sitios de unión de los anestésicos generales se encuentran dentro de haces transmembrana de cuatro hélices α de los receptores de bucle de cisteína. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

El receptor GABA A como principal objetivo de los anestésicos generales.

Receptor GABA A y lugar de unión de diversos ligandos.

El receptor GABA A (GABA A R) es un receptor ionotrópico activado por el neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). La activación del receptor GABA A produce una entrada de iones cloruro , lo que provoca la hiperpolarización de las membranas neuronales. [ 52 ]

El receptor GABA A se ha investigado históricamente como un objetivo principal de anestésicos intravenosos como el propofol y el etomidato . [ 4 ] [ 5 ] El sitio de unión del propofol en los receptores GABA A de mamíferos se ha identificado mediante fotomarcaje utilizando un derivado de diazirina . [ 53 ] La fuerte activación de la conductancia tónica del receptor GABA A por concentraciones clínicas de propofol se ha confirmado con registros electrofisiológicos de neuronas CA1 del hipocampo en cortes de cerebro de rata adulta . [ 54 ]

Los receptores GABA A que contienen subunidades β3 son los principales objetivos moleculares de las acciones anestésicas del etomidato , mientras que los receptores GABA A que contienen β2 están implicados en la sedación producida por este fármaco. [ 55 ] Los experimentos electrofisiológicos con concentraciones amnésicas de etomidato también han demostrado un aumento de la conductancia tónica de GABA A de las neuronas piramidales CA1 en cortes de hipocampo. [ 56 ]

También se ha demostrado una potente activación de la inhibición mediada por el receptor GABA A , con la consiguiente fuerte depresión de las tasas de disparo de las neuronas neocorticales, para concentraciones clínicas de anestésicos volátiles como el isoflurano , el enflurano y el halotano . [ 57 ]

Otros objetivos moleculares

Es muy improbable que la mejora de la actividad del receptor GABA A sea el único mecanismo subyacente a la amplia gama de efectos conductuales de los anestésicos generales. [ 58 ] La mayoría de los agentes anestésicos son, de hecho, altamente "promiscuos", [ 59 ] es decir, se unen de forma no selectiva a varios receptores diana con potencia similar. En particular, el propofol, a menudo descrito como un agente "GABAérgico", muestra mayor potencia en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y en los canales activados por hiperpolarización y nucleótidos cíclicos (HCN) que en el receptor GABA A. Los datos experimentales acumulados sugieren que la modulación de dianas distintas del receptor GABA A (como los canales de potasio de dominio de dos poros , [ 60 ] [ 61 ] los canales de sodio dependientes de voltaje , [ 62 ] etc.) puede explicar algunos efectos anestésicos. Para algunos agentes (principalmente ketamina , xenón y óxido nitroso ), se dice que la inhibición de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR) activados por glutamato es el mecanismo de acción principal (con poco o ningún efecto sobre el receptor GABA A ). [ 1 ]

Objeciones históricas a las primeras hipótesis lipídicas

1. Estereoisómeros de un fármaco anestésico

Los estereoisómeros que representan imágenes especulares entre sí se denominan enantiómeros o isómeros ópticos (por ejemplo, los isómeros de R-(+)- y S-(−)-etomidato). [ 1 ] Los efectos fisicoquímicos de los enantiómeros son siempre idénticos en un entorno aquiral (por ejemplo, en la bicapa lipídica). Sin embargo, los enantiómeros in vivo de muchos anestésicos generales (por ejemplo, isoflurano , tiopental , etomidato ) pueden diferir enormemente en su potencia anestésica a pesar de los coeficientes de partición aceite/gas similares. [ 63 ] [ 64 ] Por ejemplo, el isómero R-(+) del etomidato es 10 veces más potente como anestésico que su isómero S-(-). [ 1 ] Esto significa que los isómeros ópticos se distribuyen de forma idéntica en los lípidos, pero tienen efectos diferenciales sobre los canales iónicos y la transmisión sináptica . Esta objeción proporciona una evidencia convincente de que el objetivo principal de los anestésicos no es la bicapa lipídica aquiral en sí misma, sino más bien los sitios de unión estereoselectivos en las proteínas de membrana que proporcionan un entorno quiral para interacciones de acoplamiento específicas entre el anestésico y la proteína. [ 1 ]

Refutación a la objeción: 1) Nunca se consideró el transporte estereoselectivo del anestésico. Los anestésicos son hidrofóbicos y se transportan unidos a proteínas en la sangre. Cualquier unión estereoselectiva a la proteína transportadora cambiaría la concentración en el sitio de acción. Además, un sumidero proteico en la membrana podría unirse a uno de los isómeros ligeramente mejor y reducir la concentración efectiva que experimenta la membrana. Todos los estereoisómeros son anestésicos efectivos, solo cambiaron la sensibilidad, lo que sugiere que se debe considerar el transporte selectivo y los sumideros proteicos selectivos. 2) Los lípidos son quirales, al igual que las proteínas. Y como las proteínas, los lípidos tienen regiones ordenadas y desordenadas. [ 65 ] [ 66 ] El campo no investigó la quiralidad de los lípidos ordenados debido a la falta de conocimiento de su existencia.

2. No inmovilizadores

Todos los anestésicos generales inducen inmovilización (ausencia de movimiento en respuesta a estímulos nocivos) mediante la depresión de las funciones de la médula espinal, mientras que sus acciones amnésicas se ejercen en el cerebro. Según la correlación de Meyer-Overton, la potencia anestésica del fármaco es directamente proporcional a su liposolubilidad; sin embargo, existen muchos compuestos que no cumplen esta regla. Estos fármacos son sorprendentemente similares a los anestésicos generales potentes y se predice que serán anestésicos potentes en función de su liposolubilidad, pero ejercen solo un componente de la acción anestésica (amnesia) y no suprimen el movimiento (es decir, no deprimen las funciones de la médula espinal) como lo hacen todos los anestésicos. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Estos fármacos se denominan no inmovilizadores. La existencia de no inmovilizadores sugiere que los anestésicos inducen diferentes componentes del efecto anestésico (amnesia e inmovilidad) al afectar diferentes dianas moleculares y no solo una (bicapa neuronal) como se creía anteriormente. [ 71 ] Un buen ejemplo de no inmovilizadores son los alcanos halogenados que son muy hidrofóbicos, pero que no logran suprimir el movimiento en respuesta a la estimulación nociva en concentraciones apropiadas. Véase también: flurotilo .

Refutación a la objeción: Se trata de una falacia lógica . La hipótesis no requiere que todas las moléculas analizadas la cumplan para que sea verdadera. La existencia de menos de 10 a 20 compuestos relacionados que se sabe que no cumplen la hipótesis de Meyer-Overton no invalida en absoluto los cientos, si no miles, de compuestos químicamente diversos que sí la cumplen. Pueden existir excepciones por razones ajenas al mecanismo subyacente a la hipótesis de Meyer-Overton.

3. Los aumentos de temperatura no tienen efecto anestésico.

Estudios experimentales han demostrado que los anestésicos generales, incluido el etanol, son potentes fluidificantes de membranas naturales y artificiales. Sin embargo, los cambios en la densidad y fluidez de la membrana en presencia de concentraciones clínicas de anestésicos generales son tan pequeños que incrementos relativamente pequeños de temperatura (~1  °C) pueden imitarlos sin causar anestesia. [ 72 ] El cambio en la temperatura corporal de aproximadamente 1  °C se encuentra dentro del rango fisiológico y claramente no es suficiente para inducir la pérdida de conciencia per se. Por lo tanto, las membranas se fluidifican solo con grandes cantidades de anestésicos, pero no hay cambios en la fluidez de la membrana cuando las concentraciones de anestésicos son pequeñas y se limitan a ser farmacológicamente relevantes.

Refutación a la objeción: Los primeros estudios solo consideraron la fluidez de la membrana lipídica en su conjunto. Trabajos recientes han demostrado que los cambios de temperatura pueden ocurrir en varios grados en dominios lipídicos nanoscópicos ordenados. [ 73 ] Además, la fluidez está regulada activamente por las desaturasas de ácidos grasos . Y, por último, la competencia de los anestésicos con las proteínas palmitoiladas ocurre independientemente de la temperatura y a pesar del aumento de lípidos ordenados. [ 29 ]

4. El efecto desaparece más allá de una cierta longitud de cadena.

Según la correlación de Meyer-Overton, en una serie homóloga de cualquier anestésico general (por ejemplo, n - alcoholes o alcanos), el aumento de la longitud de la cadena incrementa la solubilidad lipídica y, por lo tanto, debería producir un aumento correspondiente en la potencia anestésica. Sin embargo, más allá de cierta longitud de cadena, el efecto anestésico desaparece. Para los n -alcoholes, este límite se produce con una longitud de cadena de carbono de aproximadamente 13 [ 74 ] y para los n -alcanos con una longitud de cadena de entre 6 y 10, dependiendo de la especie. [ 75 ]

La regla de Meyer-Overton predice un aumento constante de la potencia anestésica de los n-alcanoles a medida que aumenta la longitud de la cadena. Sin embargo, por encima de cierta longitud, la potencia desaparece.

Si los anestésicos generales alteran los canales iónicos al incorporarse a la bicapa lipídica y perturbarla, cabría esperar que su solubilidad en las bicapas lipídicas también presentara un efecto de corte. Sin embargo, la incorporación de alcoholes a las bicapas lipídicas no muestra un efecto de corte para los alcoholes de cadena larga, desde el n - decanol hasta el n - pentadecanol . La gráfica de la longitud de la cadena frente al logaritmo del coeficiente de partición bicapa lipídica/tampón K es lineal, y la adición de cada grupo metileno provoca un cambio en la energía libre de Gibbs de -3,63 kJ/mol.

El efecto de corte se interpretó inicialmente como evidencia de que los anestésicos ejercen su efecto no actuando globalmente sobre los lípidos de la membrana, sino uniéndose directamente a cavidades hidrofóbicas de volumen bien definido en las proteínas. A medida que la cadena alquílica crece, el anestésico ocupa una mayor parte de la cavidad hidrofóbica y se une con mayor afinidad. Cuando la molécula es demasiado grande para ser alojada completamente por la cavidad hidrofóbica, la afinidad de unión deja de aumentar con la longitud de la cadena. Por lo tanto, el volumen de la cadena de n-alcanol en la longitud de corte proporciona una estimación del volumen del sitio de unión. Esta objeción sentó las bases de la hipótesis proteica del efecto anestésico (véase más adelante).

A) Las cadenas cortas de hidrocarburos son relativamente rígidas en términos de entropía conformacional y están cerca del grupo hidroxilo del alcanol ("flotador") anclado a la interfaz. Esto hace que los alcanoles de cadena corta sean mediadores eficientes que redistribuyen la tensión lateral desde el interior de la membrana hacia su interfaz. B) Esta capacidad disminuye en la fila de n-alcanoles ya que las cadenas más largas son más flexibles y no están tan fuertemente ancladas al grupo hidroxilo. C) Los polihidroxialcanos 1,6,11,16-hexadecanetetraol y 2,7,12,17-octadecanetetraol exhiben una potencia anestésica significativa como se predijo por el efecto de corte porque la longitud de la cadena de hidrocarburos entre los grupos hidroxilo es menor que el corte.

Sin embargo, el efecto de corte aún puede explicarse en el marco de la hipótesis lipídica. [ 31 ] [ 76 ] En los alcanoles de cadena corta (A), los segmentos de la cadena son bastante rígidos (en términos de entropía conformacional) y muy cerca del grupo hidroxilo anclado a la región interfacial acuosa ("flotador"). En consecuencia, estos segmentos redistribuyen eficientemente las tensiones laterales desde el interior de la bicapa hacia la interfaz. En los alcanoles de cadena larga (B), los segmentos de la cadena de hidrocarburos se encuentran más lejos del grupo hidroxilo y son más flexibles que en los alcanoles de cadena corta. La eficiencia de la redistribución de la presión disminuye a medida que aumenta la longitud de la cadena de hidrocarburos hasta que se pierde la potencia anestésica en algún punto. Se propuso que los polialcanoles (C) tendrán un efecto anestésico similar al de los 1-alcanoles de cadena corta si la longitud de la cadena entre dos grupos hidroxilo vecinos es menor que el corte. [ 77 ] Esta idea fue respaldada por la evidencia experimental porque los polihidroxialcanos 1,6,11,16-hexadecanetetraol y 2,7,12,17-octadecanetetraol exhibieron una potencia anestésica significativa como se propuso originalmente. [ 76 ]

Refutación a la objeción: El argumento presupone que todas las clases de anestésicos deben actuar de la misma manera sobre la membrana. Es muy posible que una o dos clases de moléculas actúen mediante un mecanismo no mediado por membrana. Por ejemplo, se ha demostrado que los alcoholes se incorporan a la membrana lipídica mediante una reacción de transfosfatidilación enzimática. [ 78 ] El metabolito del etanol se unió a un canal anestésico y lo inhibió. Si bien este mecanismo puede contradecir un mecanismo unitario de anestesia, no excluye uno mediado por membrana.

Referencias

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