Vitamina K 2

La vitamina K2 _o menaquinona ( MK ) ( / ˌ m ɛ n ə ˈ k w ɪ n oʊ n / ) es uno de los tres tipos de vitamina K , siendo los otros dos la vitamina K1 ₍ filoquinona ) y la K3 ₍ menadiona ) . La K2 _es un producto tanto tisular como bacteriano (derivado de la vitamina K1 _en ambos casos) y se encuentra generalmente en productos animales o alimentos fermentados . ^{[ 1 ]}

El número n de unidades de isoprenilo en su cadena lateral difiere y varía de 4 a 13, por lo que la vitamina K2 _consta de varias formas. ^{[ 2 ]} Se indica como un sufijo (-n), por ejemplo MK-7 o MK-9.

• La más común en la dieta humana es la menatetrenona (MK-4) de cadena corta y soluble en agua , que se encuentra comúnmente en productos de origen animal. Sin embargo, al menos un estudio publicado concluyó que "la MK-4 presente en los alimentos no contribuye al estado de vitamina K medido por los niveles séricos de vitamina K". ^{[ 3 ]} La MK-4 en el tejido animal (incluido el humano) se produce a partir de la vitamina K de origen vegetal de la dieta _. Este proceso puede llevarse a cabo únicamente por los tejidos animales, como ocurre en roedores libres de gérmenes . ^{[ 4 ]}
• Las menaquinonas de cadena larga (más largas que la MK-4) incluyen la MK-7, la MK-8 y la MK-9, y predominan en alimentos fermentados como el natto y el cheonggukjang . ^{[ 5 ]} Son biodisponibles: el consumo oral de MK-7 "aumenta significativamente los niveles séricos de MK-7 y, por lo tanto, puede ser de particular importancia para los tejidos extrahepáticos". ^{[ 3 ]}
• Las menaquinonas de cadena más larga (MK-10 a MK-13) son producidas por bacterias anaeróbicas en el colon , pero no se absorben bien a este nivel y tienen poco impacto fisiológico. ^{[ 1 ]}

Cuando no hay unidades de cadena lateral de isoprenilo, la molécula restante es vitamina K3 _. Esta se suele producir sintéticamente y se utiliza en la alimentación animal . Antiguamente se administraba a bebés prematuros , pero debido a la toxicidad inadvertida en forma de anemia hemolítica e ictericia , ya no se utiliza para este fin. ^{[ 1 ]} _{Ahora se sabe que la} K3 es un intermediario circulante en la producción animal de MK-4: la K1 _se absorbe en el intestino y se convierte en K3 sanguínea _, y los tejidos diana convierten la K3 _en MK-4. ^{[ 4 ]}

La vitamina K₂ _, principal forma de almacenamiento en animales, presenta varios subtipos que difieren en la longitud de su cadena isoprenoide . Estos homólogos de la vitamina K₂ _se denominan menaquinonas y se caracterizan por el número de residuos isoprenoides en sus cadenas laterales. Las menaquinonas se abrevian como MK- n , donde M significa menaquinona, K significa vitamina K y n representa el número de residuos isoprenoides en la cadena lateral. Por ejemplo, la menaquinona-4 (abreviada MK-4) tiene cuatro residuos de isopreno en su cadena lateral. La menaquinona-4 (también conocida como menatetrenona por sus cuatro residuos de isopreno) es el tipo más común de vitamina K2 _en productos animales, ya que la MK-4 se sintetiza normalmente a partir de la vitamina K1 _en ciertos tejidos animales (paredes arteriales, páncreas y testículos) mediante la sustitución de la cola fitilo por una cola geranilgeranilo insaturada que contiene cuatro unidades de isopreno , lo que da como resultado la menaquinona-4, que es soluble en agua. Este homólogo de la vitamina K2 _puede tener funciones enzimáticas distintas a las de la vitamina _K1 .

La MK-7 y otras menaquinonas de cadena larga se diferencian de la MK-4 en que no son producidas por el tejido humano. La MK-7 puede convertirse a partir de la filoquinona (K1 ₎ en el colon por acción de la bacteria Escherichia coli . ^{[ 6 ]} Sin embargo, estas menaquinonas sintetizadas por bacterias en el intestino parecen contribuir mínimamente al estado general de vitamina K. ^{[ 7 ] [ 8 ]} Tanto la MK-4 como la MK-7 se encuentran en Estados Unidos en suplementos dietéticos para la salud ósea.

Todas las vitaminas K son similares en estructura: comparten un anillo de quinona , pero difieren en la longitud y el grado de saturación de la cadena de carbono y en el número de unidades de isopreno repetidas en la cadena lateral. ^{[ 9 ]} El número de unidades repetidas se indica en el nombre de la menaquinona en particular (por ejemplo, MK-4 significa que se repiten cuatro unidades de isopreno en la cadena de carbono). La longitud de la cadena influye en la liposolubilidad y, por lo tanto, en el transporte a los diferentes tejidos diana.

El mecanismo de acción de la vitamina K2 _es similar al de la vitamina K1 _. Las vitaminas K se reconocieron inicialmente como un factor necesario para la coagulación, pero se ha demostrado que las funciones que desempeña este grupo de vitaminas son mucho más complejas. Las vitaminas K desempeñan un papel esencial como cofactor de la enzima γ-glutamil carboxilasa, que participa en la carboxilación dependiente de vitamina K del dominio gla en las "proteínas gla" (es decir, en la conversión del ácido glutámico (glu) unido a péptidos en ácido γ-carboxiglutámico (Gla) en estas proteínas). ^{[ 10 ]}

La carboxilación de estas proteínas Gla dependientes de la vitamina K , además de ser esencial para la función de la proteína, es también un importante mecanismo de recuperación de vitaminas, ya que sirve como vía de reciclaje para recuperar la vitamina K de su metabolito epóxido (KO) para su reutilización en la carboxilación.

Se han descubierto varias proteínas humanas que contienen Gla sintetizadas en varios tipos diferentes de tejido: ^{[ 11 ]}

• Factores de coagulación ( II , VII , IX , X ), así como proteínas anticoagulantes ( C , S , Z ). Estas proteínas Gla se sintetizan en el hígado y desempeñan un papel importante en la homeostasis sanguínea.
• Osteocalcina . Esta proteína no colágena es secretada por los osteoblastos y desempeña un papel esencial en la formación de minerales en el hueso.
• Proteína gla de la matriz (MGP). Esta proteína inhibidora de la calcificación se encuentra en numerosos tejidos del cuerpo, pero su función es más importante en el cartílago y en las paredes de los vasos arteriales.
• Proteína 6 específica de la detención del crecimiento (GAS6). La GAS6 es secretada por leucocitos y células endoteliales en respuesta a lesiones y contribuye a la supervivencia, proliferación, migración y adhesión celular.
• Proteínas Gla ricas en prolina (PRGP), proteínas Gla transmembrana (TMG), proteína rica en Gla (GRP) y periostina . Sus funciones precisas aún se desconocen.

Existen datos clínicos inconclusos sobre si la suplementación específica con vitamina K2 confiere algún efecto beneficioso en comparación con la vitamina K1, que es la forma más común en los suplementos. ^{[ 1 ]} Los estudios in vitro muestran ciertos efectos celulares de la vitamina K2 en el hueso que no se observan con la variante K1 (incluida la proliferación de células madre de la médula ósea (BMSC) y la estimulación de la diferenciación de osteoblastos). ^{[ 1 ]} Los efectos de la vitamina K2 parecen acentuarse cuando se combina con vitamina D y en el contexto de la osteoporosis . ^{[ 1 ]}

La vitamina K se absorbe junto con la grasa dietética en el intestino delgado y se transporta por los quilomicrones en la circulación. ^{[ 12 ]} La mayor parte de la vitamina K ₁ es transportada por lipoproteínas ricas en triacilgliceroles (TRL) y eliminada rápidamente por el hígado; solo una pequeña cantidad se libera a la circulación y es transportada por LDL-C y HDL-C. MK-4 es transportada por las mismas lipoproteínas (TRL, LDL-C y HDL-C) y también se elimina rápidamente. Las menaquinonas de cadena larga se absorben de la misma manera que la vitamina K ₁ y MK-4, pero son redistribuidas eficientemente por el hígado en LDL-C predominantemente (VLDL-C). Dado que LDL-C tiene una vida media prolongada en la circulación, estas menaquinonas pueden circular durante más tiempo, lo que resulta en una mayor biodisponibilidad para los tejidos extrahepáticos en comparación con la vitamina K ₁ y MK-4. La acumulación de vitamina K en los tejidos extrahepáticos tiene relevancia directa para las funciones de la vitamina K no relacionadas con la hemostasia. ^{[ 13 ]}

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ( UE ) y el Instituto de Medicina de los Estados Unidos , tras revisar la evidencia existente, han decidido que no hay suficiente evidencia para publicar un valor de referencia dietético para la vitamina K o para la K2 _. Sin embargo, han publicado una ingesta adecuada (IA) para la vitamina K, pero ningún valor específico para la _K2 .

Algunos textos científicos, que datan de 1998, sugieren que los valores de IA se basan únicamente en los requerimientos hepáticos (es decir, relacionados con el hígado). ^{[ 14 ] [ 15 ]} Esta hipótesis se apoya en el hecho de que la mayoría de la población occidental presenta una fracción sustancial de proteínas extrahepáticas subcarboxiladas. Por lo tanto, se satisface la activación completa de los factores de coagulación , pero no parece haber suficiente vitamina K ₂ para la carboxilación de la osteocalcina en el hueso y de la MGP en el sistema vascular. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

No se conoce toxicidad asociada a dosis altas de menaquinonas (vitamina K2 ₎ . A diferencia de otras vitaminas liposolubles, la vitamina K no se almacena en cantidades significativas en el hígado . Todos los datos están disponibles a fecha de 2017.Demuestran que la vitamina K no tiene efectos adversos en sujetos sanos. Las recomendaciones para la ingesta diaria de vitamina K, publicadas recientemente por el Instituto de Medicina de EE. UU., también reconocen el amplio margen de seguridad de la vitamina K: "una búsqueda en la literatura no reveló evidencia de toxicidad asociada con la ingesta de K1 _o K2 _" . Los modelos animales con ratas, si son generalizables a los humanos, muestran que MK-7 es bien tolerado. ^{[ 18 ]}

Además del hígado animal, la fuente dietética más rica en menaquinonas son los alimentos fermentados (a partir de bacterias, no de mohos ni levaduras); entre ellos se incluyen los quesos consumidos en la dieta occidental (por ejemplo, que contienen MK-9, MK-10 y MK-11) y los productos de soja fermentada (por ejemplo, el nattō tradicional consumido en Japón, que contiene MK-7 y MK-8). (Cabe destacar que la mayoría de los análisis de alimentos solo miden las menaquinonas totalmente insaturadas ) .

La MK-4 es sintetizada por los tejidos animales y se encuentra en la carne, los huevos y los productos lácteos. ^{[ 19 ]} Se ha encontrado que los quesos contienen MK-8 en concentraciones de 10 a 20  μg por 100  g y MK-9 en concentraciones de 35 a 55  μg por 100  g. ^{[ 13 ]} En un informe, no se observaron diferencias sustanciales en los niveles de MK-4 entre animales de caza silvestre, animales criados en libertad y animales de granjas industriales. ^{[ 20 ]}

Además de sus orígenes animales, las menaquinonas son sintetizadas por bacterias durante la fermentación y, por lo tanto, como se indicó, se encuentran en la mayoría de los quesos fermentados y productos de soja. ^{[ 21 ]} Hasta 2001, la fuente más rica conocida de K ₂ natural era el nattō fermentado utilizando la cepa de nattō de Bacillus subtilis , ^{[ 22 ]} que, según se informa, es una buena fuente de MK-7 de cadena larga. En el nattō, el MK-4 está ausente como una forma de vitamina K, y en los quesos está presente entre las vitaminas K solo en bajas proporciones. ^{[ 23 ]} Aún se desconoce si B. subtilis producirá K ₂ utilizando otras legumbres (por ejemplo, garbanzos o lentejas ) o incluso avena fermentada por B. subtilis . Según Rebecca Rocchi et al., 2024, la creación de natto mediante la fermentación de lentejas rojas , garbanzos o guisantes verdes hervidos con Bacillus subtilis produjo mayores cantidades de MK-7 que la creación de natto mediante la fermentación de soja , altramuces o frijoles marrones hervidos con Bacillus subtilis . ^{[ 24 ]}

Las estimaciones de la ingesta relativa de vitaminas K en un país del norte de Europa, obtenidas mediante cuestionarios de frecuencia de consumo de alimentos, sugieren que para esa población, aproximadamente el 90% de la ingesta total de vitamina K proviene de la vitamina _K1 , aproximadamente el 7,5% de las vitaminas MK-5 a MK-9 y aproximadamente el 2,5% de las vitaminas MK-4.

Estudios recientes han encontrado una clara asociación entre el tratamiento anticoagulante oral (o intravenoso) a largo plazo y la disminución de la calidad ósea debido a la reducción de la osteocalcina activa . El tratamiento anticoagulante oral podría provocar una mayor incidencia de fracturas, una menor densidad o contenido mineral óseo, osteopenia y un aumento de los niveles séricos de osteocalcina subcarboxilada. ^{[ 28 ]}

Además, la ACO se asocia frecuentemente con calcificación indeseada de tejidos blandos tanto en niños como en adultos. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Se ha demostrado que este proceso depende de la acción de las vitaminas K. La deficiencia de vitamina K produce una subcarboxilación de MGP. Asimismo, en personas bajo tratamiento con ACO, se encontró el doble de calcificación arterial en comparación con pacientes que no recibían antagonistas de la vitamina K. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Entre las consecuencias del tratamiento anticoagulante se incluyen: aumento de la rigidez de la pared aórtica, insuficiencia coronaria, isquemia e incluso insuficiencia cardíaca. La calcificación arterial también podría contribuir a la hipertensión sistólica y la hipertrofia ventricular. ^{[ 33 ] [ 34 ]} La terapia anticoagulante se suele instaurar para evitar enfermedades potencialmente mortales, y una alta ingesta de vitamina K interfiere con los efectos anticoagulantes. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que toman warfarina (Coumadin) o que reciben tratamiento con otros antagonistas de la vitamina K que no consuman dietas ricas en vitaminas K.

Muchas bacterias sintetizan menaquinonas a partir del ácido corísmico . Las utilizan como parte de la cadena de transporte de electrones , desempeñando una función similar a la de otras quinonas como la ubiquinona . El oxígeno, el hemo y las menaquinonas son necesarios para que muchas especies de bacterias lácticas realicen la respiración. ^{[ 35 ]}

Las variaciones en las vías biosintéticas implican que las bacterias también producen análogos de la vitamina K₂ _. Por ejemplo, Mycobacterium phlei produce MK9 _(II-H) , que reemplaza la segunda unidad de geranilgeranilo con un fitilo saturado . También existe la posibilidad de isomería cis-trans debido a los dobles enlaces presentes. En M. phlei , la forma 3'-metil- cis MK9 _(II-H) parece ser más biológicamente activa que la trans MK9 _(II-H) . ^{[ 36 ]} Sin embargo, en las enzimas humanas, la forma trans, naturalmente abundante , es más eficiente. ^{[ 37 ]}

Una MK hidrogenada que se consume en cantidades relevantes es la MK-9(4H), presente en quesos fermentados por Propionibacterium freudenreichii . En esta variante, la segunda y la tercera unidad se sustituyen por fitilo. ^{[ 38 ]}

• Vitamina K
• Vitamina K ₁
• Vitamina K ₃