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enfermedad de Menkes

La enfermedad de Menkes ( MNK ), también conocida como síndrome de Menkes , [ 1 ] [ 2 ] es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en los genes que co...

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La enfermedad de Menkes ( MNK ), también conocida como síndrome de Menkes , [ 1 ] [ 2 ] es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en los genes que codifican la proteína transportadora de cobre ATP7A , [ 3 ] lo que provoca deficiencia de cobre . [ 4 ] [ 5 ] Los hallazgos característicos incluyen cabello rizado, retraso del crecimiento y deterioro del sistema nervioso. Al igual que todas las afecciones recesivas ligadas al cromosoma X, la enfermedad de Menkes es más común en hombres que en mujeres. El trastorno fue descrito por primera vez por John Hans Menkes en 1962. [ 6 ]

Signos y síntomas

Los bebés afectados pueden nacer prematuramente . Los signos de la enfermedad aparecen durante la infancia, generalmente después de un período de dos a tres meses de desarrollo normal o ligeramente ralentizado, seguido de una pérdida de las habilidades de desarrollo tempranas y un retraso en el desarrollo posterior . Los pacientes presentan hipotonía ( tono muscular débil ), retraso del crecimiento , hipotermia ( temperatura corporal subnormal ), rasgos faciales caídos, convulsiones y ensanchamiento metafisario . El cabello tiene un aspecto notablemente peculiar: rizado, incoloro o plateado y quebradizo. Puede haber una neurodegeneración extensa en la sustancia gris del cerebro . [ 7 ] Las arterias del cerebro también pueden estar retorcidas con paredes internas deshilachadas y partidas. Esto puede provocar la ruptura o el bloqueo de las arterias. El debilitamiento de los huesos ( osteoporosis ) puede provocar fracturas. [ 8 ]

El síndrome del cuerno occipital (a veces llamado cutis laxa ligada al cromosoma X y anteriormente conocido como síndrome de Ehlers-Danlos tipo 9 [ 9 ] ) es una forma leve del síndrome de Menkes que comienza en la primera infancia o en la niñez intermedia. Se caracteriza por depósitos de calcio en un hueso de la base del cráneo ( hueso occipital ), cabello grueso y piel y articulaciones laxas. [ 10 ]

Causa

Las mutaciones en el gen ATP7A , ubicado en el cromosoma Xq21.1 , [ 11 ] provocan el síndrome de Menkes. [ 12 ] Esta condición se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. [ 13 ] Alrededor del 30% de los casos de MNK se deben a nuevas mutaciones y el 70% son heredados, casi siempre de la madre. [ 14 ] Aunque la enfermedad es más común en hombres, las mujeres también pueden ser portadoras. Como resultado de una mutación en el gen ATP7A , el cobre se distribuye de manera deficiente a las células del cuerpo. El cobre se acumula en algunos tejidos, como el intestino delgado y los riñones , mientras que el cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente bajos. El suministro reducido de cobre puede disminuir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre y que son necesarias para la estructura y función de los huesos , la piel , el cabello , los vasos sanguíneos y el sistema nervioso, como la lisil oxidasa . [ 15 ] Al igual que con otros trastornos ligados al cromosoma X, las hijas de madres portadoras tienen la misma probabilidad de portar el trastorno, pero normalmente están sanas; los hijos varones tienen la misma probabilidad de padecer el trastorno o de no padecerlo. Un asesor genético puede brindar consejos útiles. [ 8 ]

Mecanismo

Examen microscópico del cabello, que revela el signo clásico de pili torti .

El gen ATP7A codifica una proteína transmembrana que transporta cobre a través de las membranas celulares. Se encuentra en todo el cuerpo, excepto en el hígado. En el intestino delgado, la proteína ATP7A ayuda a controlar la absorción de cobre de los alimentos. En otras células, la proteína se desplaza entre el aparato de Golgi y la membrana celular para mantener las concentraciones de cobre en la célula. Normalmente, la proteína se encuentra en el aparato de Golgi, que es importante para la modificación de proteínas, incluidas las enzimas. En el aparato de Golgi, la proteína ATP7A proporciona cobre a ciertas enzimas que son cruciales para la estructura y función de los huesos, la piel, el cabello, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. [ 16 ] Una de las enzimas, la lisil oxidasa, requiere cobre para su correcto funcionamiento. Esta enzima reticula el tropocolágeno para formar fibrillas de colágeno resistentes. El colágeno defectuoso contribuye a muchas de las manifestaciones del tejido conectivo mencionadas anteriormente en esta enfermedad. [ 17 ]

Si los niveles de cobre se vuelven excesivos, la proteína se desplazará a la membrana celular y eliminará el exceso de cobre de la célula. Las mutaciones en el gen ATP7A, como las deleciones e inserciones, provocan la eliminación de partes del gen, lo que resulta en una proteína ATP7A acortada. Esto impide la producción de una proteína ATP7A funcional, lo que conlleva una absorción deficiente de cobre de los alimentos y la falta de suministro de cobre a ciertas enzimas. [ 8 ]

Diagnóstico

El síndrome de Menkes se puede diagnosticar mediante análisis de sangre de los niveles de cobre y ceruloplasmina, biopsia de piel y examen microscópico óptico del cabello para observar las anomalías características de Menkes. Se realizan radiografías del cráneo y el esqueleto para buscar anomalías en la formación ósea. [ 14 ] Se ha propuesto la relación ácido homovanílico / ácido vanililmandélico en orina como herramienta de cribado para apoyar la detección temprana. [ 18 ] [ 19 ] Dado que el 70% de los casos de MNK son hereditarios, se puede realizar una prueba genética a la madre para buscar una mutación en el gen ATP7A. [ 20 ]

Tratamiento

No existe cura para la enfermedad de Menkes. El tratamiento temprano con inyecciones de suplementos de cobre (acetato o glicinato) puede ser de leve beneficio. Once de doce recién nacidos diagnosticados con MNK sobrevivieron entre los 4 y los 6 años. [ 21 ] Otros tratamientos son sintomáticos y de apoyo. Los tratamientos para aliviar algunos de los síntomas incluyen analgésicos, anticonvulsivos, alimentación por sonda cuando sea necesario y fisioterapia y terapia ocupacional. [ 21 ] Cuanto antes se inicie el tratamiento, mejor será el pronóstico. [ 22 ]

El histidinato de cobre (Zycubo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2026. [ 23 ]

Epidemiología

El inicio se produce durante la infancia, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 100.000 a 250.000 recién nacidos; los bebés afectados a menudo no sobreviven más allá de los tres años, aunque existen casos raros en los que aparecen síntomas menos graves más adelante en la infancia. [ 14 ]

Un estudio europeo informó una tasa de 1 en 254.000; [ 24 ] un estudio japonés informó una tasa de 1 en 357.143. [ 25 ] No se conoce correlación con otras características hereditarias ni con el origen étnico.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Herencia mendeliana en el hombre en línea (OMIM): 309400
  2. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: Dermatología clínica (10.ª  ed.). Saunders. pág.  765. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  3. ↑ "Síndrome de Menkes" en el Diccionario Médico de Dorland
  4. ↑ Rensing, Christopher; McDevitt, Sylvia Franke (2013). "El metaloma de cobre en células procariotas". Metalómica y la célula . Iones metálicos en ciencias de la vida. Vol. 12. págs. 417–450 . doi : 10.1007/978-94-007-5561-1_12 . ISBN   978-94-007-5560-4. PMID 23595679 . 
  5. ↑ de Bie P, Muller P, Wijmenga C, Klomp LW (noviembre de 2007). "Patogénesis molecular de la enfermedad de Wilson y Menkes: correlación de mutaciones con defectos moleculares y fenotipos de la enfermedad" . J. Med. Genet . 44 (11): 673– 688. doi : 10.1136/jmg.2007.052746 . PMC 2752173. PMID 17717039 .  
  6. ↑ Menkes JH, Alter M, Steigleder GK, Weakley DR, Sung JH (1962). "Un trastorno recesivo ligado al sexo con retraso del crecimiento, cabello peculiar y degeneración cerebral y cerebelosa focal". Pediatrics . 29 : 764–779 . PMID 14472668 . 
  7. ↑ Barnes N, Tsivkovskii R, Tsivkovskaia N, Lutsenko S (2005). "Las ATPasas transportadoras de cobre, proteínas de las enfermedades de Menkes y Wilson, tienen funciones distintas en el cerebelo adulto y en desarrollo" . J Biol Chem . 280 (10): 9640– 5. doi : 10.1074/jbc.M413840200 . PMID 15634671 . 
  8. 1 2 3 "Enfermedad de Menkes" . NORD (Organización Nacional para las Enfermedades Raras) . Consultado el 10 de octubre de 2022 .
  9. ^ Enfermedad de Menkes en eMedicine
  10. ↑ "Síndrome de Menkes" . MedlinePlus Genetics .
  11. ↑ Herencia mendeliana en el hombre en línea (OMIM): 300011
  12. ↑ Voskoboinik I, Camakaris J (2002). "ATPasa de tipo P translocadora de cobre de Menkes (ATPTA): propiedades bioquímicas y de biología celular, y función en la enfermedad de Menkes". J Bioenerg Biomembr . 34 (5): 363–71 . doi : 10.1023/A:1021250003104 . PMID 12539963. S2CID 23109512 .  
  13. ↑ Kim BE, Smith K, Meagher CK, Petris MJ (noviembre de 2002). "Una mutación condicional que afecta la localización de la ATPasa de cobre de la enfermedad de Menkes. Supresión mediante suplementación con cobre" . J. Biol. Chem . 277 (46): 44079–84 . doi : 10.1074/jbc.M208737200 . PMID 12221109 . 
  14. 1 2 3 "Resumen de la investigación" . themenkesfoundation.org . Archivado del original el 12 de febrero de 2017. Consultado el 10 de diciembre de 2015 .
  15. ↑ Scheiber, Ivo; Dringen, Ralf; Mercer, Julian FB (2013). «Capítulo 11. Cobre: ​​Efectos de la deficiencia y la sobrecarga». En Astrid Sigel, Helmut Sigel y Roland KO Sigel (eds.). Interrelaciones entre iones metálicos esenciales y enfermedades humanas . Iones metálicos en ciencias de la vida. Vol. 13. Springer. pp. 359–387 . doi : 10.1007/978-94-007-7500-8_11 . ISBN   978-94-007-7499-5. PMID 24470097 . 
  16. ↑ "Gen ATP7A" . Genetics Home Reference . 7 de diciembre de 2015. Consultado el 10 de diciembre de 2015 .
  17. ↑ Zeid, Cynthia Abou; Yi, Ling; Kaler, Stephen G. (2019). «Enfermedad de Menkes y otros trastornos relacionados con ATP7A». Perspectivas clínicas y traslacionales sobre la enfermedad de Wilson . págs. 439–447 . doi : 10.1016/B978-0-12-810532-0.00043-4 . ISBN  978-0-12-810532-0.
  18. ↑ Matsuo M, Tasaki R, Kodama H, Hamasaki Y (2005). "Detección de la enfermedad de Menkes mediante la relación HVA/VMA en orina". J. Inherit. Metab. Dis . 28 (1): 89– 93. doi : 10.1007/s10545-005-5083-6 . PMID 15702409. S2CID 32096977 .  
  19. ↑ Craiu, Dana; Kaler, Stephen; Craiu, Mihai (2014). "Papel de la microscopía óptica para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Menkes" . Revista Rumana de Morfología y Embriología = Revue Roumaine de Morphologie et Embryologie . 55 (3): 953– 956. PMC 6456807. PMID 25329126 .  
  20. ↑ Enciclopedia MedlinePlus : Enfermedad de Menkes
  21. 1 2 Kaler SG, Holmes CS, Goldstein DS (febrero de 2008). "Diagnóstico y tratamiento neonatal de la enfermedad de Menkes" . N. Engl. J. Med . 358 (6): 605– 14. doi : 10.1056/NEJMoa070613 . PMC 3477514. PMID 18256395 .  
  22. ↑ "Resumen de la investigación" . themenkesfoundation.org . Archivado del original el 12 de febrero de 2017. Consultado el 8 de abril de 2018 .
  23. ↑ "Sentynl Therapeutics Inc. anuncia la aprobación de Zycubo (histidinato de cobre) por la FDA" . Sentynl Therapeutics. 13 de enero de 2026. Consultado el 15 de enero de 2026 a través de PR Newswire.
  24. ^ Tønnesen T, Kleijer WJ, Horn N (febrero de 1991). "Incidencia de la enfermedad de Menkes". Tararear. Genet . 86 (4): 408– 10. doi : 10.1007/BF00201846 . PMID 1999344 . S2CID 1359203 .  
  25. ↑ Gu YH, Kodama H, Shiga K, Nakata S, Yanagawa Y, Ozawa H (2005). "Un estudio de pacientes japoneses con enfermedad de Menkes de 1990 a 2003: incidencia y signos tempranos antes del inicio sintomático típico, señalando el camino hacia un diagnóstico más temprano". J. Inherit. Metab. Dis . 28 (4): 473–8 . doi : 10.1007/s10545-005-0473-3 . PMID 15902550. S2CID 1771596 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos del transporte de cobre relacionados con ATP7A