Metadoxina

En estudios clínicos, se ha informado que la metadoxina reduce la vida media del etanol en voluntarios sanos y en pacientes con intoxicación aguda; acelera el metabolismo del alcohol y el acetaldehído en cetonas superiores menos tóxicas y mejora su eliminación urinaria; restablece variables de laboratorio como el alcohol, el amoníaco, la γ-GT y la alanina aminotransferasa ; y mejora los síntomas clínicos de la intoxicación alcohólica, incluyendo agitación psicomotora, depresión, agresividad y trastornos del equilibrio. ^{[ 1 ] [ 3 ]} También hay evidencia de que la metadoxina tiene un efecto en la reducción del deseo de alcohol. ^{[ 4 ]} Los datos de estudios clínicos también respaldan un efecto de la metadoxina en la reducción de los índices de necrosis de células hepáticas y acumulación de grasa en el hígado graso alcohólico. ^{[ 4 ]}

La metadoxina puede bloquear la etapa de diferenciación de los preadipocitos al inhibir la fosforilación de CREB y su unión al elemento de respuesta de cAMP, reprimiendo así la proteína b de unión a CCAAT/potenciador durante la adipogénesis inducida por hormonas. ^{[ 5 ]} Se ha demostrado que la metadoxina, administrada en forma de liberación inmediata en dosis de 300  mg dos veces al día a 500  mg tres veces al día durante un máximo de 3 meses, mejora los índices bioquímicos de la función hepática y reduce la evidencia ecográfica de enfermedad del hígado graso. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La metadoxina es un antagonista selectivo del subtipo de receptor de serotonina 5-HT2B _[ ^{8 ] y} muestra una alta afinidad por el transportador de ácido gamma-aminobutírico (GABA) . Un ensayo enzimático in vitro reveló que la metadoxina redujo la actividad de la enzima GABA transaminasa , responsable de la degradación del GABA. Estudios electrofisiológicos también demostraron que la metadoxina aumentó la transmisión sináptica GABAérgica inhibitoria mediante un efecto presináptico. Dado que no afecta los niveles de dopamina, noradrenalina o serotonina, la metadoxina presenta un mecanismo de acción novedoso como modulador del GABA independiente de monoaminas. ^{[ 9 ]}

En estudios con animales, la metadoxina aumentó la actividad de la enzima acetaldehído deshidrogenasa , previno la disminución de la actividad de la alcohol deshidrogenasa en ratas alimentadas crónicamente con etanol, aceleró la eliminación plasmática y urinaria de etanol, inhibió el aumento de ésteres de ácidos grasos en el hígado de ratas tratadas con etanol, previno la formación de hígado graso en ratas expuestas a una dosis de etanol suficiente para inducir hígado graso, aumentó los niveles de glutatión en los hepatocitos de ratas intoxicadas con alcohol de forma aguda y crónica, previno el agotamiento del glutatión, el daño por peroxidación lipídica , la deposición de colágeno y las secreciones de TNF-α inducidas por alcohol y acetaldehído en hepatocitos y células estrelladas hepáticas. ^{[ 1 ]}

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos neuroconductuales más comunes de la infancia y una de las afecciones crónicas más prevalentes en niños en edad escolar. Los síntomas principales del TDAH incluyen falta de atención, dificultad para concentrarse, hiperactividad e impulsividad. ^{[ 11 ]}

La metadoxina mostró un efecto potenciador de la cognición en el modelo animal de reconocimiento social en ratas.

Se desarrolló una formulación de liberación prolongada de metadoxina (MDX), que combina formulaciones de liberación inmediata y lenta en una sola dosis oral, para extender la vida media del fármaco y permitir su uso en indicaciones que requieren un margen terapéutico más amplio, como los trastornos relacionados con el deterioro cognitivo. MDX ha demostrado mejoras significativas y clínicamente relevantes en múltiples medidas de cognición, síntomas del TDAH y calidad de vida, en diversos estudios con adultos con TDAH. ^{[ 9 ]}

Varios estudios de fase II sobre TDAH demostraron una señal consistente de eficacia que alcanzó significación estadística, medida mediante pruebas neuropsicológicas (como la Prueba Computarizada de Variables de Atención (TOVA) en entornos agudos) y escalas clínicas (en estudios de administración crónica), sin eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ni diferencias importantes en los perfiles de eventos adversos entre los grupos de fármaco y placebo. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Los eventos adversos más comunes fueron náuseas, fatiga y dolor de cabeza. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Un estudio de fase 3 en 300 adultos con TDAH se completó en 2014. ^{[ 14 ]}

Alcobra Ltd., que estaba llevando a cabo el ensayo de fase III, anunció el 17 de enero de 2017 que el fármaco había fracasado en el ensayo. El anuncio del fracaso se produjo una semana después de que Alcobra obtuviera la aprobación de la FDA para revisar los datos recopilados hasta la fecha en el estudio MEASURE y considerarlos en una futura solicitud de aprobación de MDX para el TDAH. La FDA también acordó cambiar la suspensión clínica total del ensayo a una suspensión clínica parcial, a la espera de la revisión y aprobación del protocolo propuesto por la compañía para un estudio de fase I de 6 meses, con el fin de evaluar la relevancia potencial de los hallazgos adversos observados en estudios a largo plazo en animales con metadoxina en relación con la exposición humana, según informó Alcobra. ^{[ 15 ]}

El síndrome del cromosoma X frágil (SXF) es un trastorno genético que es la causa monogénica más común de discapacidad intelectual y autismo. ^{[ 16 ]} Las personas con SXF a menudo presentan varios síntomas conductuales, que incluyen deterioro cognitivo, falta de atención, hiperactividad, impulsividad, síntomas autistas, timidez, agresividad, ansiedad, aleteo de manos, mordedura de manos y alta sensibilidad al tacto. ^{[ 17 ] [ 18 ]} El trastorno del espectro autista se observa en aproximadamente el 30 % de los hombres y el 20 % de las mujeres con SXF, y un 30 % adicional de personas con SXF muestran síntomas autistas sin tener un diagnóstico de autismo. ^{[ 16 ]} El TDAH se diagnostica comúnmente en el SXF y se ha informado que ocurre en el 59-80 % de las personas con SXF. ^{[ 16 ] [ 19 ]}

En un modelo animal de FXS (modelo de ratón knockout Fmr1), el tratamiento con metadoxina mejoró las alteraciones conductuales del aprendizaje, la memoria y la interacción social, y revirtió la sobreactivación de los biomarcadores Akt y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) en la sangre y el cerebro de ratones jóvenes y adultos. La metadoxina también demostró la restauración de la morfología neuronal anormal, así como la reducción de la producción basal exagerada de proteínas, ambas implicadas en la fisiopatología del FXS y presuntamente responsables de las alteraciones del aprendizaje y la memoria. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

La seguridad y eficacia de MDX en adolescentes y adultos con FXS se ha evaluado en un estudio de fase II, que se completó en 2015. ^{[ 22 ]}