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Kisspeptina

Las kisspeptinas (incluida la kisspeptina-54 ( KP-54 ), anteriormente conocida como metastina ) son proteínas codificadas por el gen KISS1 en humanos. Las kisspeptinas son ligan...

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Las kisspeptinas (incluida la kisspeptina-54 ( KP-54 ), anteriormente conocida como metastina ) son proteínas codificadas por el gen KISS1 en humanos. Las kisspeptinas son ligandos del receptor acoplado a proteína G , GPR54 . [ 5 ] Kiss1 fue identificado originalmente como un gen supresor de metástasis humano que tiene la capacidad de suprimir la metástasis del melanoma y del cáncer de mama . [ 6 ] La señalización kisspeptina-GPR54 tiene un papel importante en el inicio de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en la pubertad, cuyo alcance es un área de investigación en curso. [ 7 ] La hormona liberadora de gonadotropina se libera del hipotálamo para actuar sobre la hipófisis anterior desencadenando la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). Estas hormonas gonadotrópicas conducen a la maduración sexual y la gametogénesis . La alteración de la señalización de GPR54 puede causar hipogonadismo hipogonadotrófico en roedores y humanos. El gen Kiss1 se localiza en el cromosoma 1 y se transcribe en el cerebro, la glándula suprarrenal, el hígado, las gónadas y el páncreas.

Historia

En 1996, el laboratorio de Danny Welch en Hershey, Pensilvania, aisló un ADNc de una célula cancerosa que no podía metastatizar después de que se le añadiera el cromosoma 6 humano. [ 8 ] Este gen se denominó KISS1 debido al lugar donde se descubrió (Hershey, Pensilvania, hogar de los Hershey's Kisses ). [ 9 ] [ 10 ] La introducción de este cromosoma en la célula cancerosa, que antes era activa, inhibió su propagación y se extrajo el ADNc responsable de esa célula. El hecho de que KISS1 fuera responsable de esto se demostró cuando se transfectó en células de melanoma y, una vez más, se suprimió la metástasis. [ 11 ] Más tarde, se produciría un avance que no involucraría a la kisspeptina, sino a su receptor.

Tres años después, en 1999, se identificó un receptor acoplado a proteína G en ratas, se clonó y se denominó GPR54. [ 11 ] [ 12 ] Además, dos años después, se aislaría el ortólogo de este receptor en humanos. [ 11 ] Utilizando los receptores identificados, se aislaron ligandos endógenos de células (HEK293, B16-BL6 y CHO-K1) que tenían estos receptores insertados. [ 11 ] El siguiente paso en la historia de la kisspeptina implicó revelar más de sus vías y el mecanismo involucrado.

En 2003 se descubrió que la kisspeptina desempeñaba un papel en el hipogonadismo hipogonadotrópico , hallazgo respaldado por varios grupos de laboratorio independientes. [ 11 ] Se consideró que una mutación en el gen GPR54 era la responsable de esta anomalía, ya que quienes presentaban esta mutación, o carecían por completo del gen GPR54, tenían problemas en el desarrollo gonadal durante la pubertad . [ 11 ] Otros fenotipos relacionados con esta mutación incluían una menor concentración de esteroides sexuales y gonadotropinas en la sangre circulante e incluso esterilidad . [ 11 ] Estas observaciones impulsaron la investigación sobre la participación de la kisspeptina al inicio de la pubertad. Esta investigación condujo al descubrimiento de que la kisspeptina estimula las neuronas implicadas en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y posiblemente tenga algún impacto en la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). [ 11 ]

Hoy en día, se están realizando grandes esfuerzos para caracterizar la regulación de la kisspeptina y su expresión genética , así como para determinar más específicamente el mecanismo que subyace a la acción de la kisspeptina sobre la liberación de GnRH y LH. [ 13 ]

Fuentes

Giro dentado del hipocampo

Hipotálamo humano (mostrado en rojo)

La kisspeptina se expresa principalmente en el hipotálamo , pero también se encuentra en otras áreas del cerebro, incluyendo el giro dentado del hipocampo . Se sabe que el hipocampo integra información sobre el entorno espacial y la memoria de una persona . Se sabe que KISS1 se expresa en el hipocampo . Sin embargo, los niveles de ARNm de KISS1 expresados ​​son decididamente más bajos que en el hipotálamo y la amígdala . Los estudios han demostrado que los niveles de ARNm de KISS1 expresados ​​en el hipocampo son proporcionales a menos de la mitad de los niveles encontrados en el hipotálamo. A pesar de esto, se sugiere que la expresión de KISS1 está influenciada por las hormonas gonadales de manera similar al hipotálamo. Existe un alto grado de expresión de GPR54 en el hipocampo. La densidad de GPR54 no es discernible en las células piramidales , pero tiene altos niveles de expresión en la capa de células granulares . Se sabe que se encuentra en núcleos y neuronas específicos. [ 14 ]

Glándula suprarrenal

El neuropéptido kisspeptina desempeña un papel importante en la reproducción , pero también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal . La kisspeptina se distribuye desde la corteza suprarrenal y se transcribe en la neocorteza . Lamentablemente, la naturaleza exacta de la expresión de las kisspeptinas en las glándulas suprarrenales humanas aún no se ha dilucidado por completo y sigue siendo un tema de gran interés para muchos científicos. [ 15 ]

Genómica

La kisspeptina es un producto del gen KISS1 que se escinde de una proteína inicial de 145 aminoácidos a un péptido de 54 aminoácidos. [ 16 ] Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32) y tiene cuatro exones, de los cuales los exones 5' y 3' solo se traducen parcialmente . El gen KISS1 fue aislado por primera vez como un gen de propagación tumoral por investigadores y se le denominó metastina. La metastina se deriva de la proteína kisspeptina y es un ligando natural del receptor conocido como GPR54. [ 17 ] Se han aislado diferentes tipos compuestos por 14 y 13 aminoácidos y todos comparten una secuencia C-terminal común . Estos péptidos truncados en el extremo N se conocen como kisspeptinas y pertenecen a una familia más grande de péptidos conocidos como RFamidas que comparten un motivo común arginina - fenilalanina -NH2 en su extremo C. Entre estos aminoácidos conservados se encuentran los residuos de arginina y fenilalanina , que se emparejan en esta familia de péptidos. También dentro de esta familia conservada hay un extremo C-terminal al que se le ha añadido una amida . Esta familia, a la que pertenece la kisspeptina, incluye el péptido liberador de prolactina y la hormona inhibidora de la liberación de gonadotropina. [ 17 ]

Un polimorfismo en el exón terminal de este ARNm da lugar a dos isoformas proteicas . Una adenosina presente en el sitio polimórfico representa la tercera posición en un codón de parada . Cuando la adenosina está ausente, se utiliza un codón de parada posterior y la proteína codificada se extiende durante siete residuos de aminoácidos adicionales. [ 18 ]

Estructura

Kisspeptina

El gen de la kisspeptina codifica un péptido que puede escindirse en varios fragmentos. [ 13 ] En humanos, uno de estos fragmentos está compuesto por 54 aminoácidos, mientras que en ratones está compuesto por 52 aminoácidos . [ 19 ] Este fragmento se procesa proteolíticamente en varios fragmentos más pequeños que se han aislado en humanos, compuestos por 13 y 14 aminoácidos (kisspeptina-13 y kisspeptina-14, respectivamente). Cada uno de estos fragmentos tiene una región conservada similar en la secuencia C-terminal , que consta de diez aminoácidos. [ 11 ] Específicamente, las posiciones 2, 4, 6, 7, 8 y 9 en esta región están completamente conservadas, de modo que cualquier variación observada se debe a mutaciones aleatorias. La secuencia en el extremo carboxilo terminal de la región conservada es un sitio bien conocido de escisión en neuropéptidos . [ 11 ]

GPR54

La estructura de GPR54 es muy similar en muchos vertebrados diferentes . [ 11 ] Está compuesta por 398 aminoácidos que forman siete dominios transmembrana , como la mayoría de los receptores acoplados a proteínas G. Las secuencias encontradas en las regiones transmembrana uno, cuatro y siete están altamente conservadas entre las especies. La variación aparece alrededor de los dominios amino y C-terminal, lo que explica los diferentes tipos de receptores de kisspeptina que se observan en diversas especies . [ 11 ]

Camino

liberación de GnRH

Estructura de GNRH1.png
Estructura de GNRH1

La kisspeptina-54 interactúa con receptores acoplados a proteínas G , específicamente GPR54 (Kiss1R). Otras versiones de kisspeptina también pueden interactuar con Kiss1R. [ 13 ] La investigación en ratas y humanos ha proporcionado evidencia de que la unión de kisspeptina estimula la hidrólisis de PIP2 , la movilización de Ca 2+ , la liberación de ácido araquidónico , la fosforilación de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares 1 (ERK1), ERK2 y p38 MAP quinasa. [ 13 ] Aunque la GnRH se encuentra en muchas áreas como la glándula pituitaria y las neuronas de GnRH , la investigación demuestra que la GnRH depende en gran medida de la activación de las neuronas de GnRH y menos de las células gonadotropas de la pituitaria . [ 13 ] Muchos estudios muestran que la kisspeptina tiene la capacidad no solo de causar despolarización , sino también de excitar muchas neuronas de GnRH, lo que lleva a una alta expresión de kisspeptina en estos genes . [ 13 ] Sin embargo, se hipotetiza que existen dos tipos diferentes de neuronas GFP-GnRH debido a la expresión en algunas neuronas pero no en otras, de las cuales solo una responde a la kisspeptina. [ 13 ] También se hipotetiza que la respuesta de las neuronas a la kisspeptina está relacionada con la edad y la pubertad . [ 13 ] La unión de la kisspeptina al receptor de GnRH puede tener efectos sobre la pubertad, la supresión de tumores y la reproducción .

Función biológica

La kisspeptina puede estimular la secreción de aldosterona y la liberación de insulina .

La kisspeptina parece activar directamente las neuronas de GnRH. La evidencia de esto radica en la persistencia de una respuesta neuronal a los niveles de kisspeptina incluso en presencia de TTX, una neurotoxina que bloquea las señales nerviosas.

  • Registros mediante parches perforados con gramicidina : aproximadamente el 30% de las neuronas de GnRH responden a la administración de kisspeptina en machos prepúberes, mientras que el 60% de las neuronas de GnRH en ratones adultos respondieron.
  • Dado que solo los ratones adultos responden a dosis bajas de kisspeptina, parece que las neuronas de GnRH se activan durante el desarrollo por acción de la kisspeptina a lo largo de la pubertad.
  • La kisspeptina induce la producción de LH y FSH, hormonas necesarias para la menstruación. Las atletas pueden no menstruar si tienen bajos niveles de grasa corporal; la grasa produce la hormona leptina , que a su vez induce la producción de kisspeptina.

Función en la pubertad

El inicio de la pubertad se caracteriza por un aumento en la secreción de gonadotropinas , lo que conduce a la madurez sexual y la capacidad de reproducirse. La pubertad también puede verse afectada por diversos factores ambientales y se sabe que está influenciada por la capacidad metabólica de la persona. [ 20 ] La secreción de gonadotropinas es producida y regulada por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH conduce a la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH), que actúan principalmente sobre las gónadas para desencadenar la pubertad y la reproducción . El evento principal que conduce al inicio de la pubertad es la activación de las neuronas de GnRH. Se cree que este evento implica la señalización de kisspeptina/GPR54, que conduce a la activación final de las neuronas de GnRH . [ 17 ] Varios estudios han confirmado que la adición de kisspeptina a sistemas biológicos, incluyendo ratas, ratones y ovejas, puede producir la liberación de LH y FSH.

Figura 28 03 01.jpg
Figura 28 03 01

La capacidad de la kisspeptina para estimular la liberación de GnRH y gonadotropinas es el resultado de su efecto sobre la liberación de GnRH en el hipotálamo . En el hipotálamo de ratas, se encontró que más de tres cuartas partes de las neuronas de GnRH coexpresan el receptor de kisspeptina, GPR54, en su ARN. La kisspeptina también fue capaz de provocar la liberación de GnRH tanto ex vivo como in vivo en ratas y ovejas. Se puede concluir que al activar las neuronas de GnRH en el hipotálamo, la kisspeptina causa la liberación de GnRH que conduce a la liberación de FSH y LH. [ 20 ] El papel principal que desempeña la kisspeptina/GPR54 en el desarrollo sexual se encontró inicialmente en humanos y ratones sexualmente inmaduros que tenían mutaciones que bloqueaban la expresión del gen GPR54. En ratas, el inicio de la pubertad se acompañó de una mayor presencia de KISS1 y GPR54 en el ARNm. Los mismos eventos se observaron posteriormente en mamíferos , donde el ARNm de KISS1 y GPR54 aumentó más del doble en el hipotálamo . Esto sugiere que existe una mayor expresión de KISS1 y potencialmente incluso de GPR54 al inicio de la pubertad, lo que conduce a un aumento en la señalización de kisspeptina/GPR54 que resulta en la activación de la vía de las gonadotropinas . [ 20 ] La adición de kisspeptina a ratas hembras que aún no habían madurado condujo al inicio de la vía de las gonadotropinas. En humanos, se demostró que las mujeres en las etapas iniciales de la pubertad tenían niveles de kisspeptina mucho más altos que aquellas mujeres de la misma edad que aún no habían comenzado la pubertad. Se ha concluido que la activación de la vía GPR54/kisspeptina es un catalizador que conduce al inicio de la pubertad. [ 20 ]

Función en la supresión tumoral

La kisspeptina desempeña un papel en la supresión tumoral . En un estudio donde se inyectaron células tumorales malignas en un sistema modelo , se analizó el sistema para detectar genes involucrados en el cromosoma 6 inyectado. Se descubrió que KISS1 era el único gen expresado en células no metastásicas y ausente en células metastásicas, entendiendo por metastásico la capacidad del cáncer de propagarse a áreas no conectadas. Esto sugiere que la kisspeptina es un factor regulador esencial para determinar si una célula será metastásica o no. Experimentos adicionales identificaron a CRSP3 como el gen exacto responsable de la regulación de KISS1 dentro del cromosoma 6. En estudios de evidencia clínica, se encontraron KISS1 y kisspeptina en tumores metastásicos primarios y en tumores en crecimiento que mostraban niveles reducidos de KISS1 y kisspeptina. [ 16 ] En conclusión, la kisspeptina desempeña un papel importante en la supresión tumoral . Cuando está activa en las células, el tumor permanece consolidado y no se propaga ni crece.

Función en la reproducción

La kisspeptina se expresa en altos niveles durante el embarazo. En placentas de gestación temprana, la expresión de GPR54 fue mayor que en placentas a término. Sin embargo, la expresión de kisspeptina permanece inalterada en la placenta durante todo el embarazo. El aumento de la expresión de GPR54 en placentas de gestación temprana se debe a la mayor presencia de trofoblastos intrusivos al inicio del embarazo. Las células a término, en comparación, son menos invasivas. Al medir la kisspeptina-54 durante el embarazo, se observó un aumento de 1000 veces al inicio del embarazo y de 10 000 veces en el tercer trimestre. Tras el parto, los niveles de kisspeptina-54 volvieron a la normalidad, lo que demuestra que la placenta es la fuente de estos niveles elevados de kisspeptina. [ 16 ]

La kisspeptina-54 se ha sometido a ensayos clínicos iniciales como posible medicamento para el tratamiento de la baja libido , y una única infusión intravenosa de kisspeptina-54 ha sido bien tolerada y ha mostrado cierta evidencia de eficacia tanto en hombres como en mujeres diagnosticados con trastorno del deseo sexual hipoactivo . [ 21 ] [ 22 ]

Función en el riñón

La kisspeptina y su receptor se encontraron en varios sitios del riñón, incluyendo el conducto colector , el músculo liso vascular y las células del túbulo renal . [ 23 ] Gran parte del impacto en el riñón se relaciona con el aumento de la producción de aldosterona en las glándulas suprarrenales estimuladas por la kisspeptina. [ 24 ] La kisspeptina aumenta directamente la liberación de aldosterona por varios medios, el primero es a través de estos receptores, lo que conduce a una vía directa para la liberación de aldosterona . [ 24 ] En segundo lugar, las células suprarrenales H295R estimuladas por la kisspeptina pueden sintetizar aldosterona descomponiendo la pregnenolona de manera más eficiente. [ 24 ] Por último, se incrementa la vía kisspeptina-angiotensina II de producción de aldosterona. [ 24 ] La aldosterona que proviene de las glándulas suprarrenales vecinas causa la reabsorción del filtrado para retener agua, lo que conduce a un aumento de la presión arterial . [ 25 ]

neuronas de kisspeptina

Las neuronas que expresan kisspeptina se localizan en:

Las neuronas que expresan kisspeptina se localizan en el núcleo periventricular anteroventral y el núcleo arcuato, entre otros, y envían proyecciones al MPOA , donde abundan los cuerpos celulares de GnRH. Esta evidencia anatómica sugiere que las fibras de kisspeptina presentan una estrecha relación anatómica con las neuronas de GnRH (parvicelulares). De hecho, la kisspeptina parece actuar directamente sobre las neuronas de GnRH (a través del GPR54) para estimular la secreción de GnRH.

Sin embargo, para que la kisspeptina participe en la regulación de la liberación de GnRH, también debe ser sensible a los niveles circulantes de esteroides sexuales, ya que se sabe que los esteroides producidos por las gónadas ejercen efectos reguladores sobre los niveles de FSH y LH a través de la mediación de GnRH. Por lo tanto, existen al menos dos escenarios posibles: que las neuronas de kisspeptina expresen receptores de esteroides sexuales por sí mismas, o que reciban información sobre los niveles circulantes de esteroides sexuales a través de un mecanismo diferente.

La obtención de imágenes de coexpresión del ARNm de KISS1 (utilizando Vector Red) y los receptores de esteroides determinó que las neuronas que expresan el ARNm de KISS1 son dianas para la acción de los esteroides sexuales tanto en ratones machos como hembras.

Véase también

Referencias

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