Metilprednisolona

En 2001–2002, al 11,4% de los pacientes diagnosticados con asma y atendidos en una consulta ambulatoria se les prescribieron corticosteroides orales como terapia de control a largo plazo. ^{[ 15 ]} El Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP) indica metilprednisolona sistémica en terapias a corto y largo plazo para controlar rápidamente y suprimir el asma persistente, respectivamente. ^{[ 16 ]} Para las exacerbaciones que resultan en una visita al servicio de urgencias (SU), se prefiere la metilprednisolona oral sobre la administración intravenosa, a menos que haya problemas con la adherencia o vómitos. ^{[ 16 ] [ 17 ]} La metilprednisolona oral es menos invasiva y los estudios han demostrado una eficacia equivalente a la metilprednisolona intravenosa. ^{[ 16 ] [ 17 ]} No se recomienda una dosis superior a 60–80  mg/día o 2  mg/kg/día, ya que no se ha demostrado que altere la función pulmonar, la tasa de ingreso o la duración de la estancia en el hospital en comparación con dosis más bajas. ^{[ 17 ]} Tras el alta del servicio de urgencias, se recomienda prescribir un tratamiento de cinco días con metilprednisolona para disminuir la probabilidad de recaída o síntomas de abstinencia. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

La metilprednisolona se utiliza para tratar varias enfermedades reumáticas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR). La dosis y la administración de metilprednisolona para estas enfermedades son muy variables debido a la fisiopatología diversa entre las enfermedades y entre los pacientes diagnosticados con una enfermedad determinada. ^{[ 18 ] [ 19 ]} En la nefritis lúpica , una manifestación común del LES, a los pacientes se les suele prescribir metilprednisolona concomitantemente con inmunosupresores. Las manifestaciones graves suelen tratarse con ciclofosfamida o rituximab y tres dosis de metilprednisolona intravenosa en pulsos (según lo recomendado por las guías del ACR) antes de cambiar a prednisolona oral y azatioprina para el mantenimiento. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Las inyecciones intraarticulares de corticosteroides (IACI) son una terapia de segunda línea para aliviar el dolor articular resultante de la artritis reumatoide. ^{[ 20 ]} Se inyectan con mayor frecuencia en las articulaciones de las rodillas y los hombros. ^{[ 20 ]} Aunque la inyección es local, los estudios han demostrado absorción sistémica, evidenciada por efectos beneficiosos en articulaciones distantes. ^{[ 20 ]} En un intento por minimizar la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), las directrices de la FDA han restringido las IACI a tres por año, con un mínimo de 30 días entre inyecciones. ^{[ 21 ]}

La metilprednisolona no se suele recomendar para la insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria en comparación con otros corticosteroides que tienen una mayor afinidad por los receptores mineralocorticoides y propiedades de retención de sal. ^{[ 4 ]}

Las indicaciones que se muestran a continuación están clasificadas por vía de administración y, posteriormente, por especialidad médica.

Algunas de las indicaciones no autorizadas de la metilprednisolona incluyen lesión medular aguda , síndrome de dificultad respiratoria aguda , hepatitis alcohólica , reanimación hormonal en la recuperación de órganos de cadáveres y enfermedad pulmonar obstructiva crónica . ^{[ 16 ]}

Notas a pie de página:

¹ Indica las distintas concentraciones de las formas disponibles. No indica la frecuencia ni la dosis diaria acumulada; varía según el paciente y la afección.

^2. No se debe usar alcohol bencílico en recién nacidos.

^3. Formulación sin conservantes.

Existen criterios diagnósticos clínicos mínimos para definir los efectos adversos psíquicos (EAP) asociados con el uso de metilprednisolona en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). ^{[ 24 ]} La prevalencia varía del 1,3 al 62% de los pacientes adultos tratados. ^{[ 24 ]} El tipo y la gravedad de los síntomas neuropsiquiátricos también varían significativamente entre los pacientes, con un 33% de los pacientes que informan EAP leves a moderados y un 5-10% que informan EAP graves. ^{[ 24 ]} La dosis y la duración de la metilprednisolona se han implicado en el desarrollo de EAP. 20  mg/día de prednisona (16  mg/día de metilprednisolona) es la dosis umbral para el desarrollo de EAP acordada por muchos estudios. ^{[ 24 ]} La terapia intravenosa de pulsos a corto plazo en dosis altas se asocia con un inicio rápido de síntomas maníacos e hipomaníacos , mientras que la terapia a largo plazo da lugar a síntomas depresivos (intentos de suicidio infrecuentes). ^{[ 24 ]} Los PAE son reversibles con la reducción o interrupción del tratamiento. ^{[ 24 ]}

El síndrome de Cushing iatrogénico es una complicación directa de la terapia con glucocorticoides y la causa más común del síndrome de Cushing exógeno. ^{[ 25 ]} Las características clínicas del síndrome de Cushing incluyen muchos efectos adversos de la terapia con glucocorticoides. ^{[ 25 ]} Los síntomas tradicionales incluyen aumento de peso , miopatía , osteoporosis , mayor riesgo de infección, hipertensión y efectos psicológicos. La acumulación de grasa se concentra en el tronco, entre los hombros ("joroba de búfalo") y en la cara ("cara de luna"). ^{[ 25 ]} La educación del paciente y el seguimiento del profesional sanitario son el primer paso para reconocer y diagnosticar el síndrome de Cushing iatrogénico. Los glucocorticoides exógenos suprimen la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que puede verificarse mediante análisis bioquímicos de la mañana. ^{[ 25 ]} El inicio de los efectos secundarios varía; los síntomas neuropsiquiátricos pueden aparecer en pocas horas, mientras que la osteoporosis tarda meses en desarrollarse. ^{[ 25 ]}

Los efectos metabólicos de la metilprednisolona implican la degradación continua de proteínas para la gluconeogénesis , lo que aumenta la necesidad de insulina. Esto produce hiperlipidemia, aumento de peso y miopatía, lo que puede llevar al paciente a interrumpir el tratamiento. ^{[ 4 ]}

La sección de Inmunodeficiencia presenta una tabla con los patógenos conocidos que son motivo de preocupación en la inmunodeficiencia inducida por glucocorticoides.

La osteoporosis es un tipo de enfermedad ósea caracterizada por una pérdida de densidad, masa y arquitectura ósea que deja al paciente susceptible a fracturas. ^{[ 26 ]} La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la osteoporosis en mujeres caucásicas posmenopáusicas como una densidad mineral ósea (DMO) y una puntuación T de -2,5 o menos. ^{[ 27 ] [ 28 ]} La prevalencia de osteoporosis en pacientes con LES varía geográficamente y algunos la atribuyen a la adecuación diagnóstica de la DMO y la puntuación T. ^{[ 27 ]} Británicos 10,3%, Chinos 21,7% Las Guías de Práctica Clínica Canadienses y el Colegio Americano de Reumatología han cambiado al uso de una puntuación Z como marcador diagnóstico para la osteoporosis, pero no han logrado encontrar un umbral diagnóstico clínico. ^{[ 27 ]} Además, un estudio realizado en el Reino Unido mostró que la DMO puede subestimar a un paciente con LES, ya que su riesgo de fracturas es un 22% mayor que el de un individuo sano. ^{[ 27 ]}

Los corticosteroides exógenos inducen osteoporosis al aumentar la resorción ósea y reducir la formación ósea. ^{[ 27 ]} La pérdida ósea puede ser pronunciada durante los primeros meses de tratamiento con metilprednisolona, ​​disminuyendo progresivamente con el uso crónico. La pérdida de hueso trabecular en la columna lumbar precede a la pérdida de hueso cortical en el cuello femoral. ^{[ 27 ]}

Alérgico: reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, reacción anafilactoide, anafilaxia y urticaria. ^{[ 10 ]}

Cardiovascular: hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes susceptibles, ^{[ 10 ]} enfermedad aterosclerótica prematura, arritmias y posible hiperlipidemia. ^{[ 25 ]}

Dermatológicas: alteración de la cicatrización de heridas, petequias y equimosis, adelgazamiento de la piel, eritema facial y aumento de la sudoración. ^{[ 10 ]}

Endocrino: Síntomas cushingoides, supresión del crecimiento en niños, falta de respuesta suprarrenal e hipofisaria secundaria, irregularidades menstruales, disminución de la intolerancia a los carbohidratos y diabetes mellitus latente. En pacientes con diabetes, mayor necesidad de insulina o agentes hipoglucemiantes orales. ^{[ 10 ]}

Alteraciones de líquidos y electrolitos: retención de sodio, retención de líquidos, pérdida de potasio, alcalosis hipopotasémica o insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes susceptibles. ^{[ 10 ]}

Gastrointestinales: úlcera péptica, pancreatitis, distensión abdominal y esofagitis ulcerosa. ^{[ 10 ]}

Metabólico: catabolismo de proteínas que causa un balance de nitrógeno negativo. ^{[ 10 ]}

Sistema musculoesquelético: debilidad muscular, pérdida de masa muscular, miopatía esteroidea, osteoporosis, rotura de tendones (especialmente del tendón de Aquiles), fracturas por compresión vertebral, necrosis aséptica de las cabezas femorales y humerales, y fractura patológica de huesos largos. ^{[ 10 ]}

Neurológico: aumento de la presión intracraneal con papiledema, convulsiones, vértigo y dolor de cabeza. ^{[ 10 ]}

Oftálmicas: cataratas subcapsulares posteriores, aumento de la presión intraocular, glaucoma y exoftalmos. ^{[ 10 ]}

La retroalimentación de los glucocorticoides exógenos en el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) inhibe la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en el hipotálamo y la hipófisis, respectivamente. ^{[ 29 ]} La supresión prolongada conduce a respuestas inadecuadas a los estrés físicos y emocionales, como enfermedades y traumatismos. ^{[ 29 ]} La supresión de ACTH puede resultar en hipoplasia suprarrenal o atrofia secundaria de la glándula suprarrenal dentro de las 6 semanas de la terapia con metilprednisolona, ​​lo que deja al paciente en riesgo de desarrollar una crisis de insuficiencia suprarrenal potencialmente mortal. ^{[ 9 ] [ 29 ]} Los factores que contribuyen al grado de supresión del eje HPA incluyen la potencia de la hormona esteroide (tipo de compuesto y vía de administración), la dosis acumulada, la duración del tratamiento y el uso concomitante de medicamentos. ^{[ 9 ]} Cualquier persona que haya tomado hormonas esteroides durante al menos 2 semanas está en riesgo de desarrollar supresión del eje HPA. ^{[ 29 ]} El riesgo sistémico de metilprednisolona se ha marcado como moderado dentro de la clase de glucocorticoides sintéticos. ^{[ 29 ]}

Consulte con su médico antes de suspender la metilprednisolona por cualquier motivo. ^{[ 30 ]} La interrupción abrupta del medicamento suele causar síntomas transitorios no específicos como pérdida de apetito, dolor abdominal, vómitos, somnolencia, confusión, dolor de cabeza, fiebre, dolor articular y muscular, descamación de la piel y pérdida de peso. ^{[ 29 ] [ 30 ]} Estos síntomas pueden atribuirse al síndrome de abstinencia de esteroides, insuficiencia suprarrenal o recaída de la enfermedad. ^{[ 29 ]} Quienes han estado tomando metilprednisolona como tratamiento a largo plazo pueden reducir gradualmente la dosis para minimizar los síntomas de abstinencia y el potencial de recaída. ^{[ 30 ] [ 29 ]} Si los síntomas se exacerban, aumentar temporalmente la dosis de metilprednisolona ha demostrado relevancia clínica. ^{[ 29 ]} Los estudios que volvieron a evaluar a los pacientes tras la suspensión de la metilprednisolona mostraron insuficiencia suprarrenal persistente, con un estudio que mostró un 15 % después de 3 años. ^{[ 9 ] [ 31 ]} Sin embargo, hubo una amplia gama de prevalencia y falta de uniformidad en el cronograma de seguimiento. ^{[ 31 ]}

Todos los fármacos que pertenecen a la clase de inductores enzimáticos aumentan la eliminación y disminuyen la semivida de la metilprednisolona cuando se administran conjuntamente. ^{[ 32 ]} El fenobarbital , la fenitoína , la rifampicina , la carbamazepina y los barbitúricos aumentan las enzimas hepáticas y la tasa de eliminación, reduciendo así el efecto inmunosupresor de la metilprednisolona. ^{[ 32 ]} Puede ser necesario aumentar la dosis para lograr el efecto deseado de la metilprednisolona. ^{[ 32 ]}

La troleandomicina , el ketoconazol y la claritromicina inhiben el metabolismo y pueden disminuir la velocidad de eliminación y aumentar la vida media de la metilprednisolona. ^{[ 10 ] [ 32 ]} Las dosis deben reducirse en consecuencia para evitar efectos secundarios. Otro inhibidor del CYP 3A4, el jugo de pomelo, prolonga la vida media de la metilprednisolona oral. ^{[ 32 ]}

Los anticonceptivos orales inhiben los procesos oxidativos, como lo demuestra su capacidad para disminuir la eliminación de metilprednisolona. ^{[ 32 ]}

Se ha demostrado que la metilprednisolona es un sustrato de la glicoproteína P; se cree que su inhibición aumenta la absorción y distribución de la metilprednisolona. No se ha establecido ninguna relevancia clínica. ^{[ 32 ]}

La metilprednisolona y la ciclosporina inhiben el metabolismo y, por lo tanto, aumentan la probabilidad de experimentar efectos secundarios asociados con cualquiera de los dos fármacos. Además de los efectos secundarios individuales conocidos, se han notificado convulsiones. ^{[ 10 ]}

La metilprednisolona puede aumentar la tasa de eliminación con dosis altas crónicas de aspirina . Los pacientes son susceptibles a un aumento de los niveles séricos de salicilato o a toxicidad por salicilato al suspender la metilprednisolona. Se debe tener extrema precaución al prescribir metilprednisolona y aspirina a pacientes con hipoprotrombinemia . ^{[ 10 ]}

Los anticoagulantes presentan interacciones variables; se recomienda monitorizar los índices de coagulación para lograr el efecto deseado. ^{[ 10 ]}

In the absence of endogenous or synthetic GCs, monomeric GRs are located in the cytoplasm and form multiprotein complexes with heat shock proteins (HSPs), immunophilins, and other chaperones such as src, and p23.^[4] The GR acts in a ligand-dependent manner, with the complex holding the GR in an inactive form with high specificity for the ligand.^[6] When methylprednisolone from the plasma or interstitial fluid diffuses passively across the cell membrane, it binds to the GR inducing a conformational change and GC-GR dimerization. It was previously thought that this conformational change was necessary to dissociate the multiprotein complex to allow the ligand-bound receptor to translocate to the nucleus.^[4][5] However, recent studies have indicated that chaperones play a role in nuclear import.^[33] The now active methylprednisolone-GR complex can either transduce non-genomic changes in the cytoplasm or translocate to the nucleus and regulate the transcriptional activity of target genes by direct, tethering or composite mechanisms.^[5]

Genomic mechanisms, regardless of which type, elicit responses with a slow onset and a slow dissipation.^[32] This is attributed to the duration of mRNA transcription and translation.^[32] Glucocorticoids can regulate roughly 100 to 1000 genes with specificity to cell type.^[32]

Three major mechanisms have described how the MP-GR complex alters gene expression by either binding to DNA or transcription modulators.^[5] One mechanism of genomic signaling occurs when the MP-GR complex directly binds to DNA sequences called glucocorticoid response elements (GREs).^[5] GREs are located in regulatory regions of target genes and mediate their transactivation or transrepression.^[6] For example, the activation of lipocortin 1 (ANAX1) negatively interferes with the production of prostaglandins and leukotrienes, known pro-inflammatory signals. Likewise, negative GREs (nGREs) are responsible for repressing genes involved in immune cell activation.^[5]

Las modificaciones postraduccionales (PTM) también contribuyen a la señalización de la metilprednisolona y pueden producir efectos genómicos y no genómicos. ^{[ 33 ]} El GR contiene varios sitios para fosforilación, sumoilación, ubiquitinación y acetilación que ocurren principalmente después de la unión intracelular de la metilprednisolona al GR. ^{[ 6 ] [ 34 ]} Las PTM modulan muchas funciones, incluyendo la translocación nuclear, la fuerza y ​​duración de la señalización del receptor y la interacción de cofactores. ^{[ 33 ]} Un ejemplo específico es la desacetilación por la histona desacetilasa 2 (HDACe) que fue necesaria para la transrepresión de NF-κB. ^{[ 6 ] [ 34 ]}

Los mecanismos de señalización no genómica son distintos de la señalización genómica, pero median vías similares y tienen relevancia terapéutica. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Estos mecanismos se caracterizan por tener un inicio rápido (menos de 15 minutos) porque no dependen de la transcripción o traducción, procesos que consumen mucho tiempo, y no se ven modificados por inhibidores de la transcripción. ^{[ 32 ]}

La señalización no genómica inducida por metilprednisolona se clasifica en tres mecanismos: (1) efectos no genómicos mediados por el receptor de glucocorticoides citoplasmático (cGR), (2) efectos no genómicos del receptor de glucocorticoides unido a la membrana (mGR) y (3) interacciones fisicoquímicas con las membranas celulares (efectos no genómicos no específicos). ^{[ 32 ] [ 35 ]}

Las proteínas que se disocian del complejo GC-cGR activado inician mecanismos intracelulares independientes de la transcripción. ^{[ 37 ] [ 27 ]} Hay evidencia de que el SRC disociado es responsable de inhibir la liberación de ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de la membrana celular. ^{[ 35 ]} El AA es necesario para la síntesis de mediadores inflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos) y, por lo tanto, la inhibición del AA media varias vías importantes como el crecimiento celular, el metabolismo y la inflamación. ^{[ 37 ] [ 27 ]}

Estudios previos identificaron mGR en células de linfoma, pero no fue hasta 2004 que se identificaron mGR en células mononucleares periféricas humanas. ^{[ 35 ]} La prevalencia de mGR varía según el tipo de célula, con la concentración más alta en linfocitos B (hasta un 12,3%), hasta un 9,2% en monocitos y ausencia en linfocitos T. ^{[ 35 ]} Los estudios han demostrado una correlación positiva entre las células positivas para mGR y la actividad relacionada con la enfermedad. ^{[ 35 ]} Actualmente no existen vías de señalización comprobadas asociadas con mGR. Algunos investigadores plantean la hipótesis de que la alta actividad de la enfermedad activa la expresión de mGR y, tras la administración de metilprednisolona, ​​crea un bucle de retroalimentación negativa al inducir la apoptosis. ^{[ 35 ]}

Altas concentraciones de metilprednisolona se intercalan en las membranas celulares plasmáticas y mitocondriales. Esta asociación cambia las propiedades fisicoquímicas de la membrana; activando proteínas de membrana, alterando las funciones celulares y, en última instancia, influyendo en el transporte de cationes a través de la membrana plasmática y estimulando la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial interna. ^{[ 32 ] [ 35 ]} La fosforilación oxidativa obstaculizada compromete la producción de ATP, una fuente de energía principal para el metabolismo energético celular y la función inmunitaria. In vivo, estudios de timocitos estimulados con Con-A (en ratas) y células inmunitarias humanas a las que se administraron altas dosis de metilprednisolona han demostrado inhibir la respiración de manera dosis-dependiente, inhibir la captación de calcio y sodio plasmáticos y aumentar la concentración de calcio citoplasmático. ^{[ 35 ]} El proceso sumativo es el siguiente: La metilprednisolona se intercala en la membrana plasmática, causa cambios fisicoquímicos y activa proteínas de membrana que inhiben la captación de calcio y sodio plasmáticos (imitando un estado de déficit energético). El consumo de ATP disminuye (lo que se asemeja a una respiración inhibida), lo que provoca permeabilidad proteica en la membrana mitocondrial interna y desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Cabe destacar que la síntesis de ADN/ARN no se vio afectada. ^{[ 35 ]} La dependencia de las células constitutivas y las células inmunitarias del ATP produce inmunosupresión durante el déficit de ATP. Las funciones inmunitarias específicas afectadas por este proceso son la citocinesis, la migración, la fagocitosis, el procesamiento y la presentación de antígenos, la síntesis de anticuerpos, la citotoxicidad y la regulación. ^{[ 35 ]}

La activación del eje hipotalámico-hipofisario (HPA) estimula la producción de glucocorticoides endógenos en la corteza suprarrenal. ^{[ 33 ]} El HPA interpreta estímulos (estrés, inflamación y señales circadianas) y transduce una respuesta fisicoquímica correspondiente. ^{[ 6 ]} Los glucocorticoides liberados en la sangre actúan como mensajeros al unirse a receptores de glucocorticoides distribuidos ampliamente por todo el cuerpo, incluyendo el propio HPA. ^{[ 33 ]} Por lo tanto, el rango fisiológico de GC se monitoriza mediante el mecanismo de retroalimentación negativa que los GC ejercen sobre cualquier porción del HPA. ^{[ 6 ]}

La metilprednisolona está aprobada para administración oral y parenteral. La metilprednisolona (Medrol) para administración oral está disponible en formulación de comprimidos en concentraciones de 2  mg, 4  mg, 8  mg, 16  mg o 32  mg. ^{[ 10 ]} Tanto el acetato de metilprednisolona (Depo-Medrol) como el succinato de metilprednisolona (Solu-Medrol) están aprobados para inyección intramuscular. ^{[ 23 ] [ 22 ]} Depo-Medrol está aprobado adicionalmente para inyecciones intralesionales, intraarticulares y en tejidos blandos. Depo-Medrol está disponible como solución acuosa estéril en concentraciones de 20  mg/mL, 40  mg/mL u 80  mg/mL. ^{[ 23 ]} Solu-Medrol es el único derivado de la metilprednisolona que está aprobado para infusión intravenosa, ya que el polvo estéril es soluble en agua y puede mezclarse con un diluyente. Las concentraciones varían de 40  mg a 2  g. ^{[ 22 ]}

Los glucocorticoides sintéticos son similares a los esteroides endógenos en su metabolismo, pero difieren en la afinidad por los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides, la afinidad por la unión a proteínas, la tasa de eliminación y los productos metabólicos. ^{[ 4 ]}

La metilprednisolona oral se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad del 89,9 %. ^{[ 38 ]} A diferencia de los GC endógenos, la metilprednisolona no se une a la glicoproteína transcortina (globulina fijadora de corticosteroides, CBG), pero sí tiene una unión moderada a la proteína albúmina. ^{[ 32 ]} Por lo tanto, la farmacocinética de la metilprednisolona es lineal y no muestra dependencia de la dosis. ^{[ 32 ]} Los pacientes que presentan bajas concentraciones de albúmina tienen riesgo de sufrir efectos adversos durante la terapia con glucocorticoides. ^{[ 32 ]} La metilprednisolona oral tiene una distribución moderada en los tejidos de 1,38 L/kg. ^{[ 39 ]}

La metilprednisolona se elimina principalmente por metabolismo hepático y excreción renal de metabolitos; con una excreción renal de metilprednisolona sin cambios de solo 1,3–9,2%. ^{[ 39 ]} La metilprednisolona puede interconvertirse con metilprednisona. ^{[ 32 ]} El metabolismo hepático está mediado por las 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11[beta]-HSD) y las 20-cetoesteroide reductasas. ^{[ 39 ]} La metilprednisolona sufre excreción renal de metabolitos hidrofílicos inactivos, incluyendo 20-carboximetilprednisolona y 6[beta]-hidroxi-20[alfa]-hidroximetilprednisolona. ^{[ 32 ]}

Los esteroides sintéticos se sintetizan a partir del ácido cólico y las sapogeninas obtenidas del ganado y las plantas, respectivamente. ^{[ 4 ]}