Metolazona

La metolazona es un diurético tiazídico comercializado bajo las marcas Zytanix , Metoz , Zaroxolyn y Mykrox . Se utiliza principalmente para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertensión arterial . La metolazona reduce indirectamente la cantidad de agua reabsorbida por el riñón en el torrente sanguíneo , lo que disminuye el volumen sanguíneo y aumenta el volumen de orina. Esto reduce la presión arterial y previene la acumulación excesiva de líquidos en la insuficiencia cardíaca. En ocasiones, la metolazona se utiliza junto con diuréticos de asa como la furosemida o la bumetanida , pero estas combinaciones altamente efectivas pueden provocar deshidratación y alteraciones electrolíticas .

Fue patentado en 1966 y aprobado para uso médico en 1974. ^{[ 1 ]}

Uno de los usos principales de la metolazona es el tratamiento del edema (retención de líquidos) asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). En la insuficiencia cardíaca leve, la metolazona u otro diurético pueden utilizarse solos, o combinados con otros diuréticos en casos de insuficiencia cardíaca moderada o grave. Además de prevenir la acumulación de líquidos, el uso de metolazona puede permitir al paciente reducir la restricción de sodio necesaria. Si bien la mayoría de los diuréticos tiazídicos pierden su eficacia en la insuficiencia renal , la metolazona permanece activa incluso cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es inferior a 30-40 ml/min ( enfermedad renal crónica moderada ). Esto le confiere una ventaja considerable sobre otros diuréticos tiazídicos, ya que la insuficiencia renal y cardíaca suelen coexistir y contribuir a la retención de líquidos. ^{[ 2 ]}

La metolazona también puede utilizarse en enfermedades renales, como la enfermedad renal crónica o el síndrome nefrótico . La enfermedad renal crónica provoca una retención excesiva de líquidos que suele tratarse con ajustes dietéticos y diuréticos. ^{[ 2 ]} La metolazona puede combinarse con otros diuréticos (generalmente diuréticos de asa) para tratar la resistencia a los diuréticos en la insuficiencia cardíaca congestiva , la enfermedad renal crónica y el síndrome nefrótico. ^{[ 3 ]} La metolazona y un diurético de asa potenciarán sinérgicamente la diuresis en comparación con el uso de cualquiera de los agentes por separado. Mediante esta combinación, los efectos diuréticos se producirán en dos segmentos diferentes de la nefrona; concretamente, el diurético de asa actuará en el asa de Henle y la metolazona en el túbulo contorneado distal. La metolazona se prescribe con frecuencia junto con el diurético de asa. La metolazona también puede utilizarse para el edema causado por la cirrosis hepática.

Otro uso importante de la metolazona es el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta). Los diuréticos tiazídicos, aunque generalmente no la metolazona, se utilizan con frecuencia solos como tratamiento de primera línea para la hipertensión leve. También se utilizan en combinación con otros fármacos para la hipertensión más grave o difícil de tratar. El "Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial" (JNC 7) recomienda los diuréticos tiazídicos como medicación inicial para el tratamiento de la hipertensión. La hidroclorotiazida es, con mucho, la más utilizada, ya que está mejor estudiada y es más barata (aproximadamente cuatro veces) que la metolazona, aunque, como se mencionó anteriormente, la metolazona se utiliza en pacientes con enfermedad renal crónica moderada. ^{[ 4 ]}

Dado que los diuréticos tiazídicos afectan el transporte de electrolitos y agua en el riñón, pueden ser responsables de anomalías en el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos. La eliminación de demasiado líquido puede causar depleción de volumen e hipotensión . Pueden resultar varias anomalías electrolíticas, incluyendo hiponatremia (bajo sodio), hipopotasemia (bajo potasio), hipocloremia (bajo cloruro), hipomagnesemia (bajo magnesio ), hipercalcemia (alto calcio ) e hiperuricemia (alto ácido úrico ). Estas pueden resultar en mareos , dolor de cabeza o arritmias cardíacas (palpitaciones). ^{[ 4 ]} Los efectos secundarios graves, aunque raros, incluyen anemia aplásica , pancreatitis , agranulocitosis y angioedema . Metolazona, al igual que otros diuréticos tiazídicos, puede desenmascarar diabetes mellitus latente o exacerbar la gota , especialmente al interactuar con medicamentos utilizados para tratar la gota. Además, los diuréticos tiazídicos, incluyendo metolazona, son sulfonamidas ; Las personas con hipersensibilidad a las sulfonamidas ("alergia a las sulfamidas") también pueden ser alérgicas a la metolazona. ^{[ 4 ]}

El objetivo principal de todos los diuréticos tiazídicos, incluida la metolazona, es el túbulo contorneado distal , una parte de la nefrona en el riñón , donde inhiben el simportador de sodio-cloruro .

En el riñón, la sangre se filtra hacia la luz , o espacio abierto, del túbulo de la nefrona. Lo que queda en el túbulo viaja a la vejiga como orina y finalmente se excreta. Las células que recubren el túbulo modifican el líquido en su interior, absorbiendo algunas sustancias y excretando otras. Un lado de la célula (el lado apical ) mira hacia la luz; el lado opuesto (el lado basolateral ) mira hacia el espacio intersticial cerca de los vasos sanguíneos. Los otros lados están firmemente unidos a las células vecinas.

Al igual que en otras regiones, las células del túbulo contorneado distal poseen el antiportador de sodio - potasio ( Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa ), impulsado por ATP , que utiliza la energía del ATP para transferir tres iones de sodio desde la superficie basolateral (hacia los vasos sanguíneos ) y, simultáneamente, dos iones de potasio hacia el interior. Las células del túbulo contorneado distal también poseen un simportador de sodio-cloruro en el lado apical, que permite pasivamente que un ion de sodio y un ion de cloruro se difundan juntos desde la luz (donde se forma la orina) hacia el interior celular. A medida que la ATPasa bombea el sodio fuera de la célula, su concentración intracelular disminuye y comienza a difundirse sodio adicional desde la luz del túbulo para reemplazarlo. El simportador también requiere el transporte de cloruro. El agua sigue pasivamente para mantener la isotonicidad ; el exceso de cloruro y potasio se difunde pasivamente fuera de la célula a través de canales basolaterales hacia el espacio intersticial, y el agua los acompaña. El agua y el cloruro, así como el sodio bombeado por la ATPasa, serán absorbidos por el torrente sanguíneo.

La metolazona y otros diuréticos tiazídicos inhiben la función del simportador de sodio-cloruro, impidiendo que el sodio y el cloruro, y por lo tanto también el agua, salgan del lumen para entrar en la célula tubular. Como resultado, el agua permanece en el lumen y se excreta como orina, en lugar de ser reabsorbida en el torrente sanguíneo. Dado que la mayor parte del sodio en el lumen ya se ha reabsorbido cuando el filtrado llega al túbulo contorneado distal, los diuréticos tiazídicos tienen efectos limitados sobre el equilibrio hídrico y los niveles de electrolitos . ^{[ 4 ]} Sin embargo, pueden asociarse con niveles bajos de sodio , depleción de volumen e hipotensión , entre otros efectos adversos.

La metolazona solo está disponible en formulaciones orales . Aproximadamente el 65 % de la cantidad ingerida se absorbe en el torrente sanguíneo. Su semivida es de aproximadamente catorce horas, similar a la de la indapamida, pero considerablemente mayor que la de la hidroclorotiazida . La metolazona es aproximadamente diez veces más potente que la hidroclorotiazida. La principal vía de excreción es la orina (alrededor del 80 %); el quinto restante se reparte equitativamente entre la excreción biliar y el metabolismo en formas inactivas. ^{[ 4 ]}

El uso de derivados activados del ácido antranílico facilita la preparación de las amidas en aquellos casos en los que las aminas no son reactivas o son difíciles de obtener.

Así, la reacción de (1) con fosgeno produce el reactivo anhídrido isatoico (2). La condensación de este con orto-toluidina da lugar al producto de acilación (3), formado con una pérdida simultánea de dióxido de carbono. Este se convierte posteriormente en la quinazolona (4) mediante calentamiento con anhídrido acético . La reacción con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de aluminio reduce selectivamente el doble enlace para producir el agente diurético metolazona (5).

La metolazona se desarrolló en la década de 1970. Su creador, el químico de origen indio Dr. Bola Vithal Shetty, ha participado activamente en la revisión de solicitudes de medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y en el desarrollo de nuevos medicamentos. ^{[ 6 ]} La metolazona rápidamente ganó popularidad debido a su menor toxicidad renal en comparación con otros diuréticos (especialmente tiazidas) en pacientes con enfermedad renal crónica .