KCNE2

El gen KCNE2 se localiza en el cromosoma 21, en la banda 21q22.11, y contiene dos exones . ^{[ 6 ]} Dado que el gen KCNE2 humano se encuentra a unos 79 kb de KCNE1 y en dirección opuesta, se propone que KCNE2 se originó a partir de un evento de duplicación genética . ^{[ 11 ]}

Esta proteína pertenece a la familia de canales de potasio KCNE y es una de las subunidades auxiliares de los canales de potasio dependientes de voltaje (Kv) con cinco dominios transmembrana únicos. ^{[ 12 ] [ 13 ]} KCNE2 está compuesta por tres dominios principales: el dominio N-terminal , el dominio transmembrana y el dominio C-terminal . El dominio N-terminal sobresale del lado extracelular de la membrana celular y, por lo tanto, es soluble en el medio acuoso. Mientras tanto, los dominios transmembrana y C-terminal son liposolubles para permitir que la proteína se incorpore a la membrana celular. ^{[ 13 ]} El extremo C-terminal mira hacia el lado intracelular de la membrana y puede compartir un posible sitio de fosforilación de PKC con otras proteínas KCNE.

Al igual que otros KCNE, KCNE2 forma un complejo heteromérico con las subunidades α de Kv. ^{[ 11 ]}

La proteína KCNE2 se detecta con mayor facilidad en el epitelio del plexo coroideo , en el lado apical. Allí, KCNE2 forma complejos con la subunidad α del canal de potasio dependiente de voltaje, Kv1.3 . Además, KCNE2 forma complejos tripartitos de regulación recíproca en el epitelio del plexo coroideo con la subunidad α de KCNQ1 y el transportador de mioinositol dependiente de sodio , SMIT1 . Los ratones Kcne2 -/- presentan una mayor susceptibilidad a las convulsiones, un menor tiempo de inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola y un menor contenido de mioinositol en el líquido cefalorraquídeo , en comparación con sus hermanos de camada de tipo silvestre. La administración de megadosis de mioinositol revierte todos estos fenotipos, lo que sugiere una relación entre el mioinositol y la susceptibilidad a las convulsiones y las alteraciones del comportamiento en los ratones Kcne2 -/-. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

KCNE2 también se expresa en gran medida en las células parietales del epitelio gástrico , también en el lado apical . En estas células, los canales de K ⁺ KCNQ1 -KCNE2 , que son constitutivamente activos, proporcionan un conducto para devolver los iones K ⁺ al lumen del estómago. Los iones K ⁺ entran en la célula parietal a través de la H ⁺ /K ⁺ -ATPasa gástrica, que los intercambia por protones al acidificar el estómago. Mientras que los canales KCNQ1 se inhiben por un pH extracelular bajo, la actividad de los canales KCNQ1-KCNE2 aumenta con los protones extracelulares, una característica ideal para su función en las células parietales. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

KCNE2 forma canales de K ⁺ constitutivamente activos con KCNQ1 en la membrana basolateral de las células epiteliales tiroideas. Los ratones Kcne2 -/- presentan hipotiroidismo , particularmente evidente durante la gestación o la lactancia . KCNQ1-KCNE2 es necesario para la captación óptima de yoduro en la tiroides por el simportador basolateral de sodio-yodo (NIS). El yoduro es necesario para la biosíntesis de las hormonas tiroideas . ^{[ 19 ] [ 20 ]}

KCNE2 se descubrió originalmente para regular la función del canal hERG . KCNE2 disminuye la corriente macroscópica y unitaria a través de hERG y acelera su desactivación. hERG genera IKr, la corriente de repolarización más prominente en los cardiomiocitos ventriculares humanos . Tanto hERG como IKr son altamente susceptibles al bloqueo por una variedad de agentes farmacológicos estructuralmente diversos. Esta propiedad significa que muchos fármacos o fármacos potenciales tienen la capacidad de afectar la repolarización ventricular humana, lo que conduce al síndrome de QT largo inducido por fármacos . ^{[ 5 ]} KCNE2 también puede regular los canales marcapasos activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos cíclicos (HCN) en el corazón humano y en los corazones de otras especies, así como el canal de calcio dependiente de voltaje Cav1.2. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

En ratones, mERG y KCNQ1, otra subunidad α de Kv regulada por KCNE2, no son influyentes ni se expresan en altos niveles en los ventrículos adultos. Sin embargo, los ratones Kcne2 -/- presentan prolongación del intervalo QT en condiciones basales a los 7 meses de edad, o antes si se les administra un agente que prolonga el QT, como el sevoflurano . Esto se debe a que KCNE2 es una subunidad reguladora inespecífica que forma complejos con Kv1.5 y con Kv4.2 en los miocitos ventriculares de ratones adultos. KCNE2 aumenta las corrientes a través de los canales Kv4.2 y ralentiza su inactivación. KCNE2 es necesaria para que Kv1.5 se localice en los discos intercalares de los miocitos ventriculares de ratón. La deleción de Kcne2 en ratones reduce las corrientes nativas generadas en los miocitos ventriculares por Kv4.2 y Kv1.5, denominadas I _to e I _Kslow , respectivamente. ^{[ 23 ]}

Los ratones Kcne2 -/- presentan aclorhidria , hiperplasia gástrica y transporte anómalo de KCNQ1 a la membrana basal de las células parietales. Este transporte anómalo se produce porque KCNE3 se sobreexpresa en las células parietales de los ratones Kcne2 -/- y secuestra KCNQ1, llevándolo a la membrana basolateral . Cuando tanto Kcne2 como Kcne3 se eliminan en la línea germinal de los ratones, KCNQ1 se transporta a la membrana apical de las células parietales, pero el fenotipo gástrico es aún peor que en los ratones Kcne2 -/-, lo que subraya que KCNQ1 requiere el ensamblaje conjunto de KCNE2 para otras funciones además de su localización en las células parietales. Los ratones Kcne2 -/- también desarrollan gastritis quística profunda y neoplasia gástrica . La disminución de la expresión de KCNE2 en humanos también se observa en sitios de gastritis quística profunda y adenocarcinoma gástrico . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Los datos de tomografía por emisión de positrones muestran que, con KCNE2, la captación de 124I por la tiroides está alterada. La deleción _de Kcne2 no afecta la organificación del yoduro una vez que ha sido captado por NIS. Las crías criadas por madres Kcne2 -/- se ven particularmente afectadas porque reciben menos leche (el hipotiroidismo de las madres afecta la eyección de leche), la leche que reciben es deficiente en T4 y ellas mismas no pueden transportar adecuadamente el yoduro a la tiroides. Las crías Kcne2 -/- presentan retraso en el crecimiento, alopecia , cardiomegalia y fracción de eyección cardíaca reducida , todos los cuales se alivian con la suplementación de hormona tiroidea en las crías o las madres. La gestación subrogada de crías Kcne2 -/- con madres Kcne2 +/+ también alivia estos fenotipos, lo que resalta la influencia del genotipo materno en este caso. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Como se observó para las mutaciones de hERG, las mutaciones de pérdida de función de KCNE2 están asociadas con el síndrome de QT largo hereditario, y los canales hERG-KCNE2 que portan las mutaciones muestran una actividad reducida en comparación con los canales de tipo silvestre. Además, algunas mutaciones de KCNE2 y también polimorfismos más comunes están asociados con el síndrome de QT largo inducido por fármacos. En varios casos, variantes de secuencia específicas de KCNE2 aumentan la susceptibilidad a la inhibición del canal hERG-KCNE2 por el fármaco que precipitó la prolongación del QT en el paciente del que se aisló la variante genética. ^{[ 5 ] [ 24 ]} El síndrome de QT largo predispone a arritmias cardíacas ventriculares potencialmente letales , incluyendo torsades de pointes , que pueden degenerar en fibrilación ventricular y muerte súbita cardíaca . ^{[ 5 ]} Además, la variación del gen KCNE2 puede alterar la función del canal HCN1-KCNE2 y esto puede contribuir potencialmente a la arritmogénesis cardíaca. ^{[ 21 ]} KCNE2 también está asociado con la fibrilación auricular familiar, que puede implicar una corriente excesiva de KCNQ1-KCNE2 causada por mutaciones de ganancia de función de KCNE2. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Recientemente, se descubrió una serie de efectos extracardíacos en ratones Kcne2 -/- que podrían contribuir a la arritmogénesis cardíaca en estos ratones y, potencialmente, a las arritmias cardíacas humanas si se observaran efectos similares en poblaciones humanas. La deleción de Kcne2 en ratones provoca anemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperpotasemia y niveles elevados de angiotensina II sérica. Algunos o todos estos efectos podrían contribuir a la predisposición a la muerte súbita cardíaca en ratones Kcne2 -/- en el contexto de isquemia miocárdica y arritmogénesis postisquémica. ^{[ 27 ]}