Meprobamato

El meprobamato —comercializado como Miltown por Wallace Laboratories y Equanil por Wyeth , entre otros— es un derivado del carbamato que se utiliza como ansiolítico . Fue el tranquilizante menor más vendido durante un tiempo, pero ha sido reemplazado en gran medida por las benzodiazepinas debido a su mayor índice terapéutico (menor riesgo de toxicidad a las dosis terapéuticas prescritas) y a la menor incidencia de efectos secundarios graves.

Frank Berger trabajaba en un laboratorio de una compañía farmacéutica británica, buscando un conservante para la penicilina, cuando observó que un compuesto llamado mefenesina (o mianesina) calmaba a los roedores de laboratorio sin sedarlos. ^{[ 2 ]} Posteriormente, Berger se refirió a este efecto "tranquilizante" en un artículo ahora histórico, publicado por el British Journal of Pharmacology en 1946. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Sin embargo, existían tres inconvenientes importantes para el uso de la mefenesina como tranquilizante: una duración de acción muy corta, un mayor efecto en la médula espinal que en el cerebro (lo que resultaba en un índice terapéutico muy bajo ) y una actividad débil. ^{[ 5 ]}

En mayo de 1950, tras trasladarse a Carter Products en Nueva Jersey, Berger y el químico Bernard John Ludwig sintetizaron un compuesto tranquilizante químicamente relacionado, el meprobamato, que superaba estos tres inconvenientes. ^{[ 6 ]} Wallace Laboratories, una filial de Carter Products, compró la licencia y bautizó su nuevo producto como "Miltown" en honor al municipio de Milltown , Nueva Jersey. Lanzado en 1955, se convirtió rápidamente en el primer fármaco psicotrópico de gran éxito en la historia de Estados Unidos, popularizándose en Hollywood y ganando fama por sus efectos aparentemente milagrosos. ^{[ 7 ]} Desde entonces, se ha comercializado bajo más de 100 nombres comerciales, desde Amepromat hasta Quivet y Zirpon. ^{[ 8 ]}

Un estudio de diciembre de 1955 de 101 pacientes en el Hospital Estatal de Mississippi en Whitfield, Condado de Rankin, Mississippi , encontró que el meprobamato era útil para aliviar los "síntomas mentales": el 3% de los pacientes se recuperó por completo, el 29% mejoró mucho, el 50% mejoró un poco, mientras que el 18% notó pocos cambios. Los pacientes autodestructivos se volvieron cooperativos y más tranquilos, y experimentaron una reanudación del pensamiento lógico. En el 50% de los casos, la relajación produjo hábitos de sueño más favorables. Después del ensayo, la hidroterapia y todo tipo de tratamiento de choque se suspendieron posteriormente. ^{[ 9 ]} Se descubrió que el meprobamato ayudaba en el tratamiento de alcohólicos en 1956. ^{[ 10 ]} Para 1957, se habían surtido más de 36 millones de recetas de meprobamato solo en los EE. UU., se habían fabricado mil millones de píldoras y representaba un tercio de todas las recetas escritas. ^{[ 11 ]} Berger, director clínico de Wallace Laboratories, lo describió como un relajante del sistema nervioso central , mientras que otros tranquilizantes lo suprimían. Un estudio de la Universidad de Michigan descubrió que el meprobamato afectaba las habilidades para conducir. Aunque los pacientes informaron poder relajarse con mayor facilidad, el meprobamato no alivió por completo su sensación de tensión. Las revelaciones se produjeron en una reunión científica especial en el Hotel Barbizon Plaza de la ciudad de Nueva York , en la que Aldous Huxley dio una conferencia vespertina. Predijo el desarrollo de muchas sustancias químicas "capaces de cambiar la calidad de la conciencia humana" en los próximos años. ^{[ 12 ]}

El meprobamato fue uno de los primeros fármacos en ser ampliamente publicitado al público en general, con el usuario Milton Berle promocionándolo intensamente en su programa de televisión, autodenominándose "Tío Miltown". ^{[ 13 ]} Miltown pronto se volvió omnipresente en la vida estadounidense de la década de 1950, con 1 de cada 20 estadounidenses que lo habían usado a finales de 1956, ^{[ 14 ]} y los comediantes populares hacían tantos chistes sobre el fármaco como sobre Elvis Presley . ^{[ 15 ]}

En enero de 1960, Carter Products, Inc. y American Home Products Corporation (que comercializaba meprobamato como Equanil) fueron acusadas de conspirar para monopolizar el mercado de tranquilizantes suaves. Se reveló que la venta de meprobamato generó 40 millones de dólares para las acusadas. De esta cantidad, American Home Products obtuvo aproximadamente dos tercios y Carter, aproximadamente un tercio. El gobierno estadounidense solicitó una orden judicial que obligara a Carter a poner a disposición de cualquier empresa que deseara utilizar su patente de meprobamato sin costo alguno. ^{[ 16 ]}

En abril de 1965, el meprobamato fue retirado de la lista de tranquilizantes cuando los expertos dictaminaron que, en realidad, era un sedante . La Farmacopea de los Estados Unidos publicó la resolución. Al mismo tiempo, la revista Medical Letter reveló que el meprobamato podía ser adictivo en dosis ligeramente superiores a las recomendadas. ^{[ 17 ]} En diciembre de 1967, el meprobamato fue incluido en las enmiendas de control de abuso de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . Se exigió mantener registros de su producción y distribución. Se impusieron límites a la duración de las recetas y a las renovaciones. ^{[ 18 ]}

El 19 de enero de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos retiró la autorización de comercialización en la Unión Europea para todos los medicamentos que contenían meprobamato, "debido a los graves efectos secundarios observados con el medicamento". El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia "concluyó que los beneficios del meprobamato no superan sus riesgos". ^{[ 19 ]} En octubre de 2013, Canadá también retiró la autorización de comercialización. ^{[ 20 ]}

Aunque se comercializó como más seguro, el meprobamato presenta la mayoría de los efectos farmacológicos y peligros de los barbitúricos y actúa en el sitio de unión de estos (si bien es menos sedante a dosis efectivas). Se ha informado que posee algunas propiedades anticonvulsivas contra las crisis de ausencia , pero puede exacerbar las crisis tónico-clónicas generalizadas .

El mecanismo de acción del meprobamato no se conoce completamente. Se ha demostrado en estudios con animales que tiene efectos en múltiples sitios del sistema nervioso central, incluyendo el tálamo y el sistema límbico . El meprobamato se une a los receptores GABA _A ^{[ 21 ] [ 22 ]} lo que interrumpe la comunicación neuronal en la formación reticular y la médula espinal , causando sedación y alteración de la percepción del dolor. El meprobamato tiene la capacidad de activar corrientes incluso en ausencia de GABA. ^{[ 21 ]} Esta propiedad relativamente única hace que el meprobamato sea excepcionalmente peligroso cuando se usa en combinación con otros fármacos mediados por GABA (incluido el alcohol ). También es un potente inhibidor de la recaptación de adenosina . ^{[ 23 ] [ 24 ]} Los fármacos relacionados incluyen carisoprodol y tybamato ( profármacos del meprobamato), fenprobamato , felbamato , mebutamato y metocarbamol .

El meprobamato está autorizado para el alivio a corto plazo de la ansiedad, aunque se desconoce si sus supuestos efectos ansiolíticos son separables de sus efectos sedantes. Su eficacia como agente selectivo para el tratamiento de la ansiedad no se ha demostrado en humanos ^{[ 25 ]} y no se utiliza con tanta frecuencia como las benzodiazepinas para este fin.

El meprobamato está disponible en comprimidos de 200 y 400 mg para administración oral. También es un componente del medicamento combinado Equagesic (retirado del mercado en el Reino Unido en 2002), que actúa como relajante muscular .

El meprobamato, al igual que los barbitúricos, posee potencial analgésico/anestésico. También se encuentra como componente de las cápsulas analgésicas combinadas Stopayne [junto con paracetamol (acetaminofén), cafeína y fosfato de codeína ].

Los síntomas de sobredosis de meprobamato incluyen somnolencia, dolor de cabeza, letargo, falta de respuesta o coma; pérdida del control muscular; deterioro grave o cese de la respiración; o shock. ^{[ 26 ]} Se han reportado casos de muerte con la ingestión de tan solo 12 g de meprobamato y supervivencia con hasta 40 g. En caso de sobredosis, los comprimidos de meprobamato pueden formar un bezoar gástrico , que requiere la extracción física de la masa no disuelta de los comprimidos mediante endoscopia; por lo tanto, se debe considerar la administración de carbón activado incluso después de 4 horas o más, o si los niveles están aumentando. ^{[ 27 ]}

El meprobamato es un fármaco de la Lista IV (S5 en Sudáfrica) ^{[ 28 ]} según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . Su uso prolongado puede causar dependencia física y un síndrome de abstinencia potencialmente mortal, similar al de los barbitúricos y el alcohol ( delirium tremens ). Por este motivo, la interrupción del tratamiento suele lograrse mediante un régimen prolongado de dosis decrecientes gradualmente durante semanas o incluso meses. Como alternativa, se puede cambiar al paciente a un agente gabaérgico de acción prolongada , como el diazepam (de forma similar al uso de la metadona para la adicción a los opiáceos), antes de intentar la reducción gradual de la dosis.

Si bien se cree que un edema cerebral agudo fue la causa inicial de la muerte del actor y artista marcial Bruce Lee en 1973, otro factor que pudo haber agravado y, por lo tanto, contribuido a su muerte, fue su decisión de tomar Equagesic (una marca que combinaba meprobamato y aspirina). ^{[ 29 ]}

En el número de enero de 2008 de Drug Safety Update, un artículo de última hora anunció la reciente revisión europea del carisoprodol , en la que el Comité de Medicamentos de Uso Humano concluyó que los riesgos del tratamiento superan los beneficios. Esta revisión se originó a raíz de la preocupación expresada por la Agencia Noruega de Medicamentos, que señaló que el carisoprodol (que se convierte en meprobamato tras su administración) se asociaba con un mayor riesgo de abuso, adicción, intoxicación y deterioro psicomotor. ^{[ 30 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen meprobamato en la Unión Europea en enero de 2012.

El meprobamato, 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol dicarbamato, se sintetiza mediante la reacción de 2-metilvaleraldehído con dos moléculas de formaldehído y la posterior transformación del 2-metil-2-propilpropan-1,3-diol resultante en el dicarbamato a través de reacciones sucesivas con fosgeno y amoníaco .

• 2-metil-2-propil-1,3-propanodiol
• Carisoprodol
• Lorbamato
• Pentabamato
• Fenprobamato

• Lista de sustancias psicotrópicas bajo control internacional .
• Base de datos de toxicogenómica comparativa: meprobamato .
• RxList.com - Meprobamato