Recombinación mitótica

La recombinación mitótica es un tipo de recombinación genética que puede ocurrir en células somáticas durante su preparación para la mitosis , tanto en organismos sexuales como asexuales. En organismos asexuales, el estudio de la recombinación mitótica es una forma de comprender el ligamiento genético, ya que es la única fuente de recombinación dentro de un individuo. ^{[ 1 ]} Además, la recombinación mitótica puede resultar en la expresión de alelos recesivos en un individuo que de otro modo sería heterocigoto . Esta expresión tiene importantes implicaciones para el estudio de la tumorigénesis y los alelos recesivos letales. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La recombinación homóloga mitótica ocurre principalmente entre cromátidas hermanas después de la replicación (pero antes de la división celular). La recombinación homóloga entre hermanas suele ser genéticamente silenciosa. Durante la mitosis, la incidencia de recombinación entre cromátidas homólogas no hermanas es solo alrededor del 1% de la que ocurre entre cromátidas hermanas. ^{[ 3 ]}

El descubrimiento de la recombinación mitótica surgió de la observación de manchas gemelas en Drosophila melanogaster . Estas manchas gemelas, o manchas en mosaico, se observaron en D. melanogaster ya en 1925, pero no fue hasta 1936 que Curt Stern las explicó como resultado de la recombinación mitótica. Antes del trabajo de Stern, se hipotetizaba que las manchas gemelas ocurrían porque ciertos genes tenían la capacidad de eliminar el cromosoma en el que se encontraban. ^{[ 4 ]} Experimentos posteriores revelaron cuándo ocurre la recombinación mitótica en el ciclo celular y los mecanismos que la sustentan.

La recombinación mitótica puede ocurrir en cualquier locus, pero es observable en individuos heterocigotos en un locus determinado. Si un evento de entrecruzamiento entre cromátidas no hermanas afecta a ese locus, ambos cromosomas homólogos tendrán una cromátida con cada genotipo. El fenotipo resultante de las células hijas depende de cómo se alinean los cromosomas en la placa metafásica . Si las cromátidas que contienen diferentes alelos se alinean en el mismo lado de la placa, las células hijas resultantes parecerán heterocigotas y serán indetectables, a pesar del evento de entrecruzamiento. Sin embargo, si las cromátidas que contienen los mismos alelos se alinean en el mismo lado, las células hijas serán homocigotas en ese locus. Esto da lugar a manchas gemelas , donde una célula presenta el fenotipo recesivo homocigoto y la otra el fenotipo silvestre homocigoto. Si esas células hijas se replican y dividen, las manchas gemelas continuarán creciendo y reflejando el fenotipo diferencial.

La recombinación mitótica tiene lugar durante la interfase . Se ha sugerido que la recombinación ocurre durante la fase G1, cuando el ADN se encuentra en su fase de dos hebras, y se replica durante la síntesis de ADN. ^{[ 5 ]} También es posible que la rotura del ADN que conduce a la recombinación mitótica ocurra durante la fase G1, pero que la reparación tenga lugar después de la replicación. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Los mecanismos que subyacen a la recombinación mitótica son similares a los de la recombinación meiótica. Estos incluyen el intercambio de cromátidas hermanas y mecanismos relacionados con la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga, como el recocido de cadena simple , el recocido de cadena dependiente de la síntesis ( SDSA ) y la conversión génica a través de un intermedio de unión de Holliday doble o SDSA. Además, la recombinación mitótica no homóloga es una posibilidad y a menudo puede atribuirse a la unión de extremos no homólogos . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]}

Existen varias teorías sobre cómo ocurre el entrecruzamiento mitótico. En el modelo simple de entrecruzamiento, los dos cromosomas homólogos se superponen en o cerca de un sitio frágil cromosómico (CFS) común. Esto conduce a una rotura de doble cadena , ^{[ 13 ]} que luego se repara utilizando una de las dos cadenas. Esto puede llevar a que las dos cromátidas intercambien posiciones. En otro modelo, dos cromátidas hermanas superpuestas forman una unión de Holliday doble en un sitio de repetición común y luego se cortan de tal manera que intercambian posiciones. En ambos modelos, no se garantiza que los cromosomas se intercambien de manera uniforme, ni siquiera que se vuelvan a unir en lados opuestos, por lo que la mayoría de los patrones de división no resultan en ningún evento de entrecruzamiento. El intercambio desigual introduce muchos de los efectos deletéreos del entrecruzamiento mitótico.

Alternativamente, puede producirse un entrecruzamiento durante la reparación del ADN ^{[ 14 ]} si, debido a un daño extenso, el cromosoma homólogo se elige como plantilla en lugar de la cromátida hermana. Esto da lugar a la síntesis de genes, ya que una copia del alelo se copia del cromosoma homólogo y se sintetiza en la brecha del cromosoma dañado. El resultado sería un cromosoma heterocigoto y un cromosoma homocigoto .

Se sabe que el entrecruzamiento mitótico ocurre en D. melanogaster , algunos hongos de reproducción asexual y en células humanas normales, donde el evento puede permitir que se expresen alelos normalmente recesivos causantes de cáncer y, por lo tanto, predisponer a la célula en la que ocurre al desarrollo de cáncer . Alternativamente, una célula puede convertirse en un mutante homocigoto para un gen supresor de tumores, lo que lleva al mismo resultado. ^{[ 2 ]} Por ejemplo, el síndrome de Bloom es causado por una mutación en la helicasa RecQ , que juega un papel en la replicación y reparación del ADN. Esta mutación conduce a altas tasas de recombinación mitótica en ratones, y esta tasa de recombinación es a su vez responsable de causar susceptibilidad a tumores en esos ratones. ^{[ 15 ]} Al mismo tiempo, la recombinación mitótica puede ser beneficiosa: puede jugar un papel importante en la reparación de roturas de doble cadena, y puede ser beneficiosa para el organismo si tener alelos dominantes homocigotos es más funcional que el estado heterocigoto. ^{[ 2 ]} Para su uso en experimentación con genomas en organismos modelo como Drosophila melanogaster , la recombinación mitótica puede inducirse mediante rayos X y el sistema de recombinación FLP-FRT . ^{[ 16 ]}

• Griffiths et al. 1999. Análisis genético moderno . WH Freeman and Company.