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helicasa RecQ

La helicasa RecQ es una familia de enzimas helicasas encontradas inicialmente en Escherichia coli [ 1 ] que ha demostrado ser importante en el mantenimiento del genoma. [ 2 ] [ ...

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La helicasa RecQ es una familia de enzimas helicasas encontradas inicialmente en Escherichia coli [ 1 ] que ha demostrado ser importante en el mantenimiento del genoma. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Funcionan catalizando la reacción ATP + H 2 O → ADP + P y, por lo tanto, impulsando el desenrollamiento del ADN apareado y la translocación en la dirección 3' a 5'. Estas enzimas también pueden impulsar la reacción NTP + H 2 O → NDP + P para impulsar el desenrollamiento tanto del ADN como del ARN .

Función

En procariotas, RecQ es esencial para la recombinación de plásmidos y la reparación del ADN frente a la luz ultravioleta, los radicales libres y los agentes alquilantes. Esta proteína también puede revertir el daño causado por errores de replicación. En eucariotas, la replicación no se desarrolla con normalidad en ausencia de las proteínas RecQ, que también intervienen en el envejecimiento, el silenciamiento génico, la recombinación y la reparación del ADN.

Estructura

Los miembros de la familia RecQ comparten tres regiones de secuencia de proteínas conservadas denominadas:

  • N-terminal – Helicasa
  • medio – RecQ-conservado (RecQ-Ct) y
  • Extremo C: dominios C-terminales de helicasa y ARNasa D (HRDC).

La eliminación de los residuos N-terminales (dominios Helicasa y RecQ-Ct) afecta tanto la actividad helicasa como la ATPasa, pero no la capacidad de unión de RecQ, lo que implica que el extremo N-terminal funciona como el extremo catalítico. Las deleciones del extremo C-terminal (dominio HRDC) comprometen la capacidad de unión de RecQ, pero no su función catalítica. La importancia de RecQ en las funciones celulares se evidencia en diversas enfermedades humanas, que conducen a la inestabilidad genómica y a una predisposición al cáncer.

Importancia clínica

Hay al menos cinco genes RecQ humanos; y las mutaciones en tres de estos genes están implicadas en enfermedades humanas hereditarias: el gen WRN en el síndrome de Werner (WS), el gen BLM en el síndrome de Bloom (BS) y RECQL4 en el síndrome de Rothmund-Thomson . [ 5 ] Estos síndromes se caracterizan por un envejecimiento prematuro y pueden dar lugar a enfermedades como el cáncer , la diabetes tipo 2 , la osteoporosis y la aterosclerosis , que se encuentran comúnmente en la vejez. Estas enfermedades están asociadas con una alta incidencia de anomalías cromosómicas, incluyendo roturas cromosómicas, reordenamientos complejos, deleciones y translocaciones, mutaciones específicas de sitio y, en particular, intercambios de cromátidas hermanas (más comunes en BS) que se cree que son causados ​​por un alto nivel de recombinación somática.

Mecanismo

El correcto funcionamiento de las helicasas RecQ requiere la interacción específica con la topoisomerasa III (Top 3). La Top 3 modifica la topología del ADN mediante la unión y el corte de ADN monocatenario, permitiendo el paso de un segmento de ADN monocatenario o bicatenario a través de la ruptura transitoria y, finalmente, su religación. La interacción de la helicasa RecQ con la topoisomerasa III en la región N-terminal participa en la supresión de la recombinación espontánea e inducida por daño, y la ausencia de esta interacción resulta en un fenotipo letal o muy grave. Se observa claramente que las helicasas RecQ, junto con la Top 3, participan en el mantenimiento de la estabilidad e integridad genómica mediante el control de los eventos de recombinación y la reparación del daño del ADN en la fase G2 del ciclo celular. La importancia de RecQ para la integridad genómica se evidencia en las enfermedades que surgen como consecuencia de mutaciones o disfunciones en las helicasas RecQ; por lo tanto, es crucial que RecQ esté presente y sea funcional para garantizar el correcto crecimiento y desarrollo humano.

helicasa WRN

La helicasa dependiente de ATP del síndrome de Werner (helicasa WRN) es inusual entre las helicasas de la familia RecQ DNA por tener una actividad exonucleasa adicional . WRN interactúa con DNA-PKcs y el complejo proteico Ku . Esta observación, combinada con la evidencia de que las células deficientes en WRN producen deleciones extensas en los sitios de unión de extremos de ADN no homólogos, sugiere un papel para la proteína WRN en el proceso de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ). [ 6 ] WRN también interactúa físicamente con el factor principal de NHEJ X4L4 ( complejo XRCC4 - ADN ligasa 4 ). [ 7 ] X4L4 estimula la actividad exonucleasa de WRN que probablemente facilita el procesamiento de los extremos del ADN antes de la ligación final por X4L4. [ 7 ]

WRN también parece desempeñar un papel en la resolución de estructuras intermedias de recombinación durante la reparación recombinacional homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN. [ 6 ]

WRN participa en un complejo con las proteínas RAD51 , RAD54, RAD54B y ATR para llevar a cabo el paso de recombinación durante la reparación de los enlaces cruzados entre cadenas de ADN . [ 8 ]

Se presentaron pruebas de que WRN desempeña un papel directo en la reparación del daño al ADN inducido por metilación . Es probable que el proceso involucre las actividades de helicasa y exonucleasa de WRN que operan junto con la ADN polimerasa beta en la reparación por escisión de bases de parche largo . [ 9 ]

Se descubrió que WRN tiene un papel específico en la prevención o reparación de los daños del ADN resultantes del estrés oxidativo crónico , particularmente en células de replicación lenta. [ 10 ] Este hallazgo sugirió que WRN puede ser importante para lidiar con los daños oxidativos del ADN que subyacen al envejecimiento normal [ 10 ] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

helicasa BLM

Las células de humanos con síndrome de Bloom son sensibles a agentes que dañan el ADN, como los rayos UV y el metil metanosulfonato [ 11 ], lo que indica una capacidad deficiente de reparación del ADN .

La levadura Saccharomyces cerevisiae codifica un ortólogo de la proteína del síndrome de Bloom (BLM) denominado Sgs1 (supresor del crecimiento lento 1). Sgs1(BLM) es una helicasa que interviene en la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble cadena del ADN. La helicasa Sgs1(BLM) parece ser un regulador central de la mayoría de los eventos de recombinación que ocurren durante la meiosis de S. cerevisiae . [ 12 ] Durante la meiosis normal, Sgs1(BLM) es responsable de dirigir la recombinación hacia la formación alternativa de no entrecruzamientos tempranos o moléculas de unión de Holliday , que posteriormente se resuelven como entrecruzamientos . [ 12 ]

En la planta Arabidopsis thaliana , los homólogos de la helicasa Sgs1(BLM) actúan como barreras importantes para la formación de entrecruzamientos meióticos. [ 13 ] Se cree que estas helicasas desplazan la hebra invasora permitiendo su hibridación con el otro extremo 3' sobresaliente de la rotura de doble hebra, lo que conduce a la formación de recombinantes sin entrecruzamiento mediante un proceso llamado hibridación de hebras dependiente de la síntesis (SDSA) (véase el artículo de Wikipedia " Recombinación genética "). Se estima que solo alrededor del 5% de las roturas de doble hebra se reparan mediante recombinación por entrecruzamiento. Sequela-Arnaud et al. [ 13 ] sugirieron que los números de entrecruzamiento están restringidos debido a los costos a largo plazo de la recombinación por entrecruzamiento, es decir, la ruptura de combinaciones genéticas favorables de alelos construidas por la selección natural pasada .

helicasa RECQL4

En humanos, los individuos con síndrome de Rothmund-Thomson y portadores de la mutación germinal RECQL4 presentan varias características clínicas de envejecimiento acelerado . Estas características incluyen atrofia cutánea y cambios en la pigmentación, alopecia , osteopenia , cataratas y una mayor incidencia de cáncer . [ 14 ] Los ratones mutantes RECQL4 también muestran características de envejecimiento acelerado. [ 15 ]

RECQL4 tiene un papel crucial en la resección de los extremos del ADN que es el paso inicial requerido para la reparación de roturas de doble cadena dependiente de la recombinación homóloga (HR). [ 16 ] Cuando RECQL4 se agota, la reparación mediada por HR y la resección del extremo 5' se reducen severamente in vivo . RECQL4 también parece ser necesario para otras formas de reparación del ADN incluyendo la unión de extremos no homólogos , la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación por escisión de bases . [ 14 ] La asociación de la reparación del ADN mediada por RECQL4 deficiente con el envejecimiento acelerado es consistente con la teoría del daño del ADN del envejecimiento .

Véase también

Referencias

  1. ↑ Bernstein DA, Keck JL (junio de 2003). "Mapeo de dominios de RecQ de Escherichia coli define las funciones de las regiones N- y C-terminales conservadas en la familia RecQ" . Nucleic Acids Res . 31 (11): 2778–85 . doi : 10.1093/nar/gkg376 . PMC 156711. PMID 12771204 .  
  2. ↑ Cobb JA, Bjergbaek L, Gasser SM (octubre de 2002). "Helicasas RecQ: en el corazón de la estabilidad genética" . FEBS Lett . 529 (1): 43–8 . Bibcode : 2002FEBSL.529...43C . doi : 10.1016/S0014-5793(02)03269-6 . PMID 12354611 . 
  3. ↑ Kaneko H, Fukao T, Kondo N (2004). "La función de la familia de genes de la helicasa RecQ (especialmente BLM) en la recombinación y unión del ADN". Adv. Biophys . 38 : 45–64 . doi : 10.1016/S0065-227X(04)80061-3 . PMID 15493327 . 
  4. ↑ Ouyang KJ, Woo LL, Ellis NA (2008). "Recombinación homóloga y mantenimiento de la integridad del genoma: cáncer y envejecimiento a través del prisma de las helicasas RecQ humanas". Mech. Ageing Dev . 129 ( 7–8 ): 425–40 . doi : 10.1016/j.mad.2008.03.003 . PMID 18430459 . 
  5. ↑ Hanada K, Hickson ID (septiembre de 2007). "Genética molecular de los trastornos de la helicasa RecQ" . Cell. Mol. Life Sci . 64 (17): 2306–22 . doi : 10.1007/s00018-007-7121-z . PMC 11136437. PMID 17571213 .  
  6. 1 2 Thompson LH, Schild D (2002). "Reparación del ADN recombinacional y enfermedad humana" . Mutat. Res . 509 ( 1–2 ): 49–78 . Bibcode : 2002MRFMM.509...49T . doi : 10.1016/s0027-5107(02)00224-5 . PMID 12427531 . 
  7. 1 2 Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). " La proteína Werner coopera con el complejo XRCC4-ADN ligasa IV en el procesamiento de extremos" . Biochemistry . 47 (28): 7548– 56. doi : 10.1021/bi702325t . PMC 2572716. PMID 18558713 .  
  8. ↑ Otterlei M, Bruheim P, Ahn B, Bussen W, Karmakar P, Baynton K, Bohr VA (2006). "La proteína del síndrome de Werner participa en un complejo con RAD51, RAD54, RAD54B y ATR en respuesta a la detención de la replicación inducida por ICL" . J. Cell Sci . 119 (Pt 24): 5137–46 . doi : 10.1242/jcs.03291 . PMID 17118963 . 
  9. ↑ Harrigan JA, Wilson DM, Prasad R, Opresko PL, Beck G, May A, Wilson SH, Bohr VA (2006). " La proteína del síndrome de Werner opera en la reparación por escisión de bases y coopera con la ADN polimerasa beta" . Nucleic Acids Res . 34 (2): 745– 54. doi : 10.1093/nar/gkj475 . PMC 1356534. PMID 16449207 .  
  10. 1 2 Szekely AM, Bleichert F, Nümann A, Van Komen S, Manasanch E, Ben Nasr A, Canaan A, Weissman SM (2005). "La proteína Werner protege a las células no proliferantes del daño oxidativo del ADN" . Mol . Cell. Biol . 25 (23): 10492– 506. doi : 10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005 . PMC 1291253. PMID 16287861 .  
  11. ↑ So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). "Interacciones genéticas entre BLM y la ADN ligasa IV en células humanas" . J. Biol. Chem . 279 (53): 55433–42 . doi : 10.1074/jbc.M409827200 . PMID 15509577 . 
  12. ^ De Muyt A, Jessop L, Kolar E, Sourirajan A, Chen J, Dayani Y, Lichten M (2012) . "El ortólogo de helicasa BLM Sgs1 es un regulador central del metabolismo intermedio de la recombinación meiótica" . Mol. Celúla . 46 (1): 43– 53. doi : 10.1016/j.molcel.2012.02.020 . PMC 3328772 . PMID 22500736 .  
  13. ^ Séguéla -Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, Lemhemdi A, Macaisne N, Van Leene J, Gevaert K, De Jaeger G, Chelysheva L, Mercier R (2015). "Múltiples mecanismos limitan los cruces meióticos: TOP3α y dos homólogos de BLM antagonizan los cruces en paralelo a FANCM" . Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 112 (15): 4713– 8. Código bibliográfico : 2015PNAS..112.4713S . doi : 10.1073/pnas.1423107112 . PMC 4403193 . PMID 25825745 .  
  14. 1 2 Lu L, Jin W, Wang LL (2017). "Envejecimiento en el síndrome de Rothmund-Thomson y trastornos genéticos RECQL4 relacionados". Ageing Res. Rev. 33 : 30–35 . doi : 10.1016 /j.arr.2016.06.002 . PMID 27287744 . 
  15. ↑ Lu H, Fang EF, Sykora P, Kulikowicz T, Zhang Y, Becker KG, Croteau DL, Bohr VA (2014). "La senescencia inducida por la disfunción de RECQL4 contribuye a las características del síndrome de Rothmund-Thomson en ratones" . Cell Death Dis . 5 (5): e1226. doi : 10.1038/cddis.2014.168 . PMC 4047874. PMID 24832598 .  
  16. ^ Lu H, Shamanna RA, Keijzers G, Anand R, Rasmussen LJ, Cejka P, Croteau DL, Bohr VA (2016). "RECQL4 promueve la resección de los extremos del ADN en la reparación de roturas de doble cadena de ADN" . Representante celular . 16 (1): 161– 73. doi : 10.1016/j.celrep.2016.05.079 . PMC 5576896 . PMID 27320928 .  

Lecturas adicionales

  • Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). "Inestabilidad del genoma como causa del envejecimiento y el cáncer: implicaciones de las helicasas RecQ". Signal Transduction . 5 (3): 142– 151. doi : 10.1002/sita.200400052 .
  • Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helicasas y topoisomerasa III en cáncer y envejecimiento". Biogerontología . 4 (5): 275– 87. doi : 10.1023/A:1026218513772 . PMID 14618025 . 
  • Helicasas RecQ archivadas el 2 de noviembre de 2004 en Wayback Machine , introducción en el Laboratorio Sekelsky de la UNC .
  • El gen BLM codifica una helicasa RecQ , descripción del gen.