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Articulo de referencia

Acoplamiento a escala ultra grande

El acoplamiento a ultra gran escala , a veces abreviado como Ultra-LSD , es un enfoque a ultra gran escala para el acoplamiento proteína-ligando y el cribado virtual . [ 1 ] [ 2...

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El acoplamiento a ultra gran escala , a veces abreviado como Ultra-LSD , es un enfoque a ultra gran escala para el acoplamiento proteína-ligando y el cribado virtual . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Emplea campañas de acoplamiento molecular contra bibliotecas de millones o miles de millones de compuestos químicos para descubrir nuevos fármacos . [ 1 ] [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] La fase de cribado virtual identifica ligandos potenciales de alta afinidad y luego los compuestos prometedores seleccionados se sintetizan y se evalúan más en el laboratorio , incluyendo en términos de propiedades como la actividad funcional y la selectividad . [ 1 ] [ 6 ] El propósito de Ultra-LSD es descubrir nuevos andamios químicos para ligandos de dianas moleculares . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] El Ultra-LSD fue desarrollado por Brian Shoichet y John Irwin en la Universidad de California, San Francisco , Bryan L. Roth en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y otros colegas, y fue descrito por primera vez en 2019. [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]

Los investigadores han llevado a cabo campañas de Ultra-LSD contra una variedad de objetivos, incluyendo el receptor de serotonina 5-HT 2A , [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ] los receptores de melatonina , [ 1 ] [ 11 ] [ 12 ] el receptor de dopamina D 4 , [ 5 ] y el receptor de serotonina 5-HT 5A , [ 13 ] entre otros. [ 14 ] Algunos de estos estudios han empleado notablemente modelos generados por AlphaFold2 de estructuras de receptores plegados para el acoplamiento molecular con ligandos. [ 15 ] [ 16 ]

El objetivo de la campaña Ultra-LSD del receptor de serotonina 5-HT 2A era identificar nuevos agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A , incluidos psicoplastógenos no alucinógenos para un posible uso médico, así como psicodélicos serotoninérgicos . [ 17 ] [ 7 ] [ 1 ] [ 6 ] [ 8 ] En 2021, se informó que la campaña Ultra-LSD del receptor de serotonina 5-HT 2A había examinado computacionalmente 11 mil millones de compuestos de una biblioteca de más de 34 mil millones de compuestos. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Se esperaba que el proyecto identificara numerosos nuevos andamios estructurales de psicodélicos. [ 17 ] [ 7 ] Los primeros hallazgos de la campaña se publicaron en 2022. [ 10 ] El proyecto condujo a la identificación de nuevos agonistas del receptor de serotonina 5-HT 2A, incluidos los agonistas no alucinógenos con sesgo G q ( R )-69 y ( R )-70 , el agonista selectivo del receptor de serotonina 5-HT 2A Z3517967757 , [ 15 ] y el agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A con sesgo β-arrestina RS130-180 , entre otros. [ 15 ] [ 9 ] [ 18 ] [ 16 ] El proyecto recibió una subvención de 27 millones de dólares de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) para desarrollar nuevos antidepresivos . [ 1 ] [ 19 ] La campaña del receptor de serotonina 5-HT 2A fue presentada por Hamilton Morris en 2021 en el episodio final de su programa de televisión Hamilton's Pharmacopeia . [ 17 ] [ 7 ]   

Las campañas de ultra-LSD generalmente utilizan la base de datos ZINC , una biblioteca curada gratuita y disponible públicamente de miles de millones de compuestos para cribado virtual que fue desarrollada por Irwin y Schoichet. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] ZINC se puso a disposición por primera vez en 2005 y ha crecido exponencialmente en tamaño con el tiempo, de cientos de miles de compuestos en su lanzamiento [ 20 ] a miles de millones de compuestos en 2022. [ 24 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Langlitz, Nicolas (2024). "Innovaciones psicodélicas y la crisis de la psicofarmacología" . BioSocieties . 19 (1): 37– 58. doi : 10.1057/s41292-022-00294-4 . ISSN 1745-8552 . En la década de 2010, los farmacólogos computacionales comenzaron a colaborar con desarrolladores de software en tecnologías que permiten diseñar nuevos fármacos in silico. En 2019, el químico farmacéutico Brian Shoichet anunció que una de las burbujas que limitaban el descubrimiento de nuevos fármacos había estallado (Universidad de California, San Francisco, 2019). [...] En lugar de examinar físicamente las bibliotecas de fármacos, Lyu et al. (2019) crearon una biblioteca virtual ultragrande de 170 millones de compuestos, que una simulación por computadora rotó y ajustó para identificar aquellos compuestos que podrían unirse a un receptor particular u otro objetivo. [...] En 2020, el laboratorio de Shoichet en la Universidad de California, San Francisco, proporcionó una prueba de concepto de que el diseño de fármacos in silico permitía descubrir nuevos fármacos. Buscando un medicamento para tratar los trastornos del sueño y el desfase horario, buscaron en la biblioteca virtual moléculas que se acoplaran específicamente a uno de los dos receptores de melatonina de mamíferos llamado MT1. Ejecutaron simulaciones por computadora de 72 billones de interacciones fármaco-receptor y finalmente identificaron 40 fármacos potenciales. Empleando otra tecnología recientemente inventada, la empresa ucraniana Enamine logró sintetizar 38 de estas moléculas combinando bloques de construcción químicos prefabricados (a un costo aproximado de $100 por molécula). En ese momento, las pruebas in vitro e in vivo permitieron al grupo de Shoichet identificar aquellos fármacos que realmente se unían a MT1 y establecer sus efectos conductuales en ratones (Stein et al. 2020). Los andamios químicos de estas moléculas no estaban relacionados con los ligandos conocidos del receptor de melatonina. [...] A la luz de los prometedores resultados de la psicoterapia asistida con psicodélicos, el laboratorio de Brian Roth en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill recibió una subvención de $27 millones del Departamento de Defensa de los Estados Unidos para utilizar las herramientas de la farmacología computacional para desarrollar fármacos que tengan los efectos terapéuticos pero no los psicodélicos de los agonistas 5-HT2a como el LSD y la psilocibina. [...] Una importante reserva respecto al enfoque de Roth para el descubrimiento de fármacos se planteó en una comunicación personal con Hamilton Morris: «La técnica ULTRA-LSD* de Roth está diseñada para caracterizar ligandos de alta afinidad, que luego se someten a pruebas adicionales para determinar su actividad funcional y selectividad de receptores. Ni la afinidad ni la selectividad son, por sí solas, determinantes de la eficacia terapéutica. [...] Conceptos como la afinidad y la selectividad, si bien son extremadamente valiosos en la investigación farmacológica, no son inmediatamente aplicables a un ámbito terapéutico, especialmente en el de los psicodélicos».
  2. 1 2 Weiler, Nicholas (6 de febrero de 2019) .Avances en "Farmacología Virtual" abordan el universo de fármacos desconocidos . Recuperado el 6 de junio de 2025. Científicos de la UC San Francisco, en colaboración con colegas de la Universidad de Carolina del Norte (UNC), han desarrollado la plataforma de farmacología virtual más grande del mundo y han demostrado su capacidad para identificar fármacos nuevos extremadamente potentes. La plataforma, que pronto contendrá más de mil millones de moléculas virtuales nunca antes sintetizadas ni presentes en la naturaleza, está destinada a cambiar drásticamente las primeras etapas del descubrimiento de fármacos y a revolucionar la industria farmacéutica, según afirman los autores. [...] Ahora, Brian Shoichet, PhD, y John Irwin, PhD —profesor y profesor asociado adjunto de química farmacéutica, respectivamente, en la Facultad de Farmacia de la UCSF— han comenzado a resolver este problema mediante una colaboración con un notable proveedor de productos químicos con sede en Ucrania, como se describe en un estudio publicado el 6 de febrero de 2019 en Nature. [...] Irwin y Shoichet se han asociado con Enamine para comenzar a incorporar su vasto catálogo virtual a su plataforma gratuita. La base de datos pública de descubrimiento de fármacos, llamada ZINC, que actualmente contiene más de 750 millones de compuestos, crece constantemente a medida que Enamine y otros proveedores añaden nuevos componentes y reacciones químicas. [...] "Nuestra plataforma ahora puede analizar 100 veces más moléculas que las disponibles en la mayoría de las bibliotecas de análisis de fármacos, con una diversidad mucho mayor en las moléculas analizadas. Pronto podrá analizar 1000 veces más", dijo Irwin. "La gente tendrá acceso a mucha química nueva que nadie había explorado antes".
  3. 1 2 3 McClure-Begley TD, Roth BL (junio de 2022). " Las promesas y los peligros de la farmacología psicodélica para la psiquiatría". Nat Rev Drug Discov . 21 (6): 463– 473. doi : 10.1038/s41573-022-00421-7 . PMID 35301459. El descubrimiento de nueva materia química con acciones beneficiosas en los receptores 5-HT2A probablemente se acelerará mediante enfoques computacionales a ultra gran escala130. En estudios de prueba de concepto, nosotros y otros hemos demostrado que el acoplamiento a ultra gran escala de moléculas enumeradas in silico puede permitir el descubrimiento de compuestos potentes y selectivos con propiedades de señalización sesgadas en receptores acoplados a proteínas G prototípicos (GPCR)130,131. De este modo, se puede concebir una estrategia similar dirigida a los receptores 5-HT2A, donde, en última instancia, se podrían analizar computacionalmente miles de millones de compuestos en los complejos receptores 5-HT2A relevantes. 
  4. 1 2 3 Bryan L. Roth (1 de agosto de 2019). VEGAS y ULTRA-LSD: Dos nuevas tecnologías para dilucidar la estructura y función de los GPCR (PDF) . Conferencia de Química y Farmacología del Abuso de Drogas (CPDA) 2019.
  5. ^ Lyu J, Wang S, Balius TE, Singh I, Levit A , Moroz YS , O'Meara MJ, Che T, Algaa E, Tolmachova K, Tolmachev AA, Shoichet BK, Roth BL, Irwin JJ (febrero de 2019). "Acoplamiento de biblioteca ultragrande para descubrir nuevos quimiotipos" . Naturaleza . 566 (7743): 224– 229. Bibcode : 2019Natur.566..224L . doi : 10.1038/s41586-019-0917-9 . PMC 6383769 . PMID 30728502 .  
  6. 1 2 3 4 Apostolides, Marianne (16 de diciembre de 2021). "The Psychedelic Divide" . proto.life . Recuperado el 6 de junio de 2025. Veinte años después de que Roth desarrollara una proteína humana mediante evolución dirigida, los científicos están utilizando el método para crear de todo, desde plásticos biodegradables y energía limpia hasta nuevos medicamentos. La técnica se ha vuelto exponencialmente más sofisticada con los avances en el aprendizaje automático. El enfoque de fuerza bruta que Roth utilizó para crear su primer DREADD se ha optimizado mediante IA. En lugar de generar compuestos en levadura, puede hacerlo a través de su plataforma informática, llamada Ultra LSD. "Podemos acceder a este enorme espacio químico", dice Roth, ya que los compuestos que está desarrollando "no existen en el universo físico", hasta que él elige cuáles sintetizar. Roth está eligiendo compuestos similares al LSD cuyas acciones de unión causan el crecimiento de dendritas, las espinas neuronales que se extienden por el cerebro, conectándose con otras neuronas, pero no causan alucinaciones. A través de Ultra LSD, Roth buscaba una droga que pudiera lograr precisamente eso. Examinó 11 mil millones de compuestos químicos, buscando aquellos que pudieran inducir el crecimiento dendrítico sin alucinaciones. Tras seleccionar algunos de los candidatos más prometedores, sintetizó las drogas y las probó en ratones. Los resultados se encuentran actualmente bajo embargo, ya que su publicación está pendiente en una revista revisada por pares. Lo único que Roth puede decir es que está "muy satisfecho" con el resultado.
  7. 1 2 3 4 5 Bauer BE (9 de febrero de 2021). "Resumen del final de temporada de la farmacopea" . Psychedelic Science Review . Consultado el 10 de abril de 2025. Bryan Roth trabaja con lo que él llama ULTRA-LSD, o acoplamiento a ultra gran escala. Su laboratorio utiliza métodos in silico, entre otras herramientas informáticas, para examinar compuestos e identificar aquellos que son posibles candidatos a fármacos. Roth trabaja con una biblioteca virtual de más de 34 mil millones de moléculas pequeñas con propiedades farmacológicas, o como él la describe, "Este enorme universo de estructuras químicas". A partir de este universo, el objetivo de Roth es identificar 100.000 nuevas estructuras para el receptor 5-HT2A. Él afirma: "Podemos hacerlo. Lo estamos haciendo". Morris añade: "Si Roth tiene éxito, el resultado serán innumerables estructuras psicodélicas novedosas que podrían ser más potentes que las lisergamidas". Roth no puede revelar lo que ha aprendido hasta ahora en el proyecto. Pero lo que sí dice suena como el comienzo de un mundo completamente nuevo de estudio de los psicodélicos.
  8. 1 2 3 Farah, Troy (26 de abril de 2021). "Los científicos utilizan IA para desarrollar nuevas drogas psicodélicas" . DoubleBlind Mag . El laboratorio de Roth utiliza un programa computacional llamado Ultra Large Scale Docking (Ultra LSD) que genera millones de permutaciones de diferentes estructuras químicas y luego predice cómo encajarían las moléculas en el receptor de serotonina 2A, que está en gran medida asociado con la forma en que algunos psicodélicos generan sus efectos mentales únicos. El LSD, la psilocibina y el DMT se unen al receptor de serotonina 2A, y Roth ha realizado algunas de las investigaciones más innovadoras del mundo sobre cómo estas drogas, como el LSD, interactúan en estos receptores. "Básicamente tenemos un modelo tridimensional del receptor [de serotonina] [donde] hay sitios para que las drogas se unan. La computadora toma cada droga una por una y la coloca allí", explica Roth. Si el fármaco se une al receptor de serotonina 2A, eso indica que funcionará como un psicodélico. "La biblioteca se ha ampliado considerablemente y planeamos acoplar, creo, 5 mil millones de compuestos en verano". El laboratorio de Roth ha estado seleccionando lentamente sustancias químicas que parecen prometedores medicamentos nuevos y trabajando con un laboratorio que luego los sintetiza. Finalmente, un robot prueba los fármacos administrándolos a células humanas para asegurarse de que lo que predijo la computadora coincida con la realidad. "El proyecto consiste en crear fármacos que interactúen con el mismo receptor que el LSD y que tengan los supuestos efectos beneficiosos del LSD sin tener un efecto psicodélico", explica Roth. Esto se logra seleccionando fármacos que tienen perfiles de unión ligeramente diferentes a los de los psicodélicos clásicos, pero que han eliminado los efectos secundarios que causan alucinaciones y visiones. Roth y sus colegas ya han seleccionado algunos fármacos nuevos prometedores y han comenzado a probarlos en ratones utilizando una batería de pruebas que pueden determinar si un fármaco es psicoactivo en animales. Para personas con afecciones debilitantes como problemas cardíacos o esquizofrenia, el potente efecto de los psicodélicos puede no ser terapéutico, sino incluso perjudicial. Un fármaco capaz de aliviar la depresión con la misma rapidez que un psicodélico, pero sin la distorsión introspectiva, sería muy útil para ciertos pacientes.
  9. 1 2 Nichols DE (2018). Química y relaciones estructura-actividad de los psicodélicos . Temas actuales en neurociencias del comportamiento. Vol. 36. págs. 1–43 . doi : 10.1007/7854_2017_475 . ISBN   978-3-662-55878-2PMID 28401524. Actualmente existen varios ejemplos publicados de nuevos andamios químicos de agonistas del receptor 5-HT2A , descubiertos mediante estudios de acoplamiento molecular a gran escala (Kaplan et al., 2022; Lyu, Kapolka, Gumpper, Alon, Wang , Jain, Barros-Alvarez, Sakamoto, Kim, DiBerto, Kim y Roth, 2024) o esfuerzos tradicionales de química medicinal (Cameron et al., 2021; Cao, Yu et al., 2022; Rorsted et al., 2024). Por razones de espacio, recomendamos a los lectores consultar estas revisiones (Gumpper y Roth, 2024; Kwan et al., 2022; Olson, 2022) para obtener comentarios más extensos sobre los compuestos derivados de los esfuerzos de química medicinal. Por ejemplo, se han identificado dos compuestos mediante esfuerzos de acoplamiento a gran escala: (R)-69 y Z7757, mostrados en la Figura 5a,b (Kaplan et al., 2022; Lyu, Kapolka, Gumpper, Alon, Wang, Jain, Barros-Alvarez, Sakamoto, Kim, DiBerto, Kim y Roth, 2024). (R)-69 surgió de una biblioteca virtual de tetrahidropiridinas (THP) que muestrea alrededor de 75 millones de compuestos (Kaplan et al., 2022). Aunque las THP representan una nueva clase de agonistas del receptor 5-HT2A, el sustituyente azaindol del compuesto final (R)-69 es químicamente similar a la clase de triptaminas y contiene una fracción similar al indol. [...] Curiosamente, la N-metilación del THP produjo el compuesto relacionado (R)-70, que perdió potencia y eficacia, pero ganó selectividad por los receptores 5-HT2A sobre los receptores 5-HT2B (6,4 veces más selectivo). [...] Otro compuesto que surgió de un cribado de acoplamiento a gran escala es el Z7757 recientemente descrito (Figura 5b,) (Lyu, Kapolka, Gumpper, Alon, Wang, Jain, Barros-Alvarez, Sakamoto, Kim, DiBerto, Kim y Roth, 2024). Este compuesto fue descubierto a partir de un cribado de acoplamiento de 1.600 millones de moléculas contra el modelo AlphaFold del receptor 5-HT2A. Similar al reciente informe de LPH-5, Z7757 es una fenetilamina con restricción de anillo. Sin embargo, tiene un sustituyente de anillo de pirimidina que sale del nitrógeno terciario. [...] Sorprendentemente, Z7757 muestra una excelente selectividad por los receptores 5-HT2A, sin que se detecte actividad alguna por los receptores 5-HT2B o 5-HT2C en los ensayos de movilización de calcio, pero se necesita una mayor optimización para aumentar la potencia y realizar pruebas in vivo. 
  10. 1 2 Kaplan AL, Confair DN, Kim K, Barros-Álvarez X, Rodriguiz RM, Yang Y, Kweon OS, Che T, McCorvy JD, Kamber DN, Phelan JP, Martins LC, Pogorelov VM, DiBerto JF, Slocum ST, Huang XP, Kumar JM, Robertson MJ, Panova O, Seven AB, Wetsel AQ, Wetsel WC, Irwin JJ, Skiniotis G, Shoichet BK, Roth BL, Ellman JA (octubre de 2022). "Acoplamiento de biblioteca a medida para agonistas del receptor 5-HT2A con actividad antidepresiva" . Nature . 610 (7932): 582– 591. doi : 10.1038/s41586-022-05258-z . PMC 9996387 . PMID 36171289 .  
  11. ↑ Patel, Nilkanth; Huang, Xi Ping; Grandner, Jessica M; Johansson, Linda C; Stauch, Benjamin; McCorvy, John D; Liu, Yongfeng; Roth, Bryan; Katritch, Vsevolod (2 de marzo de 2020). "Descubrimiento basado en la estructura de agonistas potentes y selectivos del receptor de melatonina" . eLife . 9 e53779 . doi : 10.7554/eLife.53779 . ISSN 2050-084X . PMC 7080406. PMID 32118583 .   
  12. ↑ Stein RM, Kang HJ, McCorvy JD, Glatfelter GC, Jones AJ, Che T, Slocum S, Huang XP, Savych O, Moroz YS, Stauch B, Johansson LC, Cherezov V, Kenakin T, Irwin JJ, Shoichet BK, Roth BL, Dubocovich ML (marzo de 2020). "Descubrimiento virtual de ligandos del receptor de melatonina para modular los ritmos circadianos" . Nature . 579 (7800): 609– 614. Bibcode : 2020Natur.579..609S . doi : 10.1038/ s41586-020-2027-0 . PMC 7134359. PMID 32040955 .  
  13. ↑ Levit Kaplan A, Strachan RT, Braz JM, Craik V, Slocum S, Mangano T, Amabo V, O'Donnell H, Lak P, Basbaum AI, Roth BL, Shoichet BK (marzo de 2022). "Diseño basado en la estructura de un conjunto de sondas químicas para el receptor de serotonina 5-HT5A" . J Med Chem . 65 (5): 4201– 4217. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c02031 . PMC 9116900. PMID 35195401 .  
  14. ↑ Sadybekov AA, Sadybekov AV, Liu Y, Iliopoulos-Tsoutsouvas C, Huang XP, Pickett J, Houser B, Patel N, Tran NK, Tong F, Zvonok N, Jain MK, Savych O, Radchenko DS, Nikas SP, Petasis NA, Moroz YS, Roth BL, Makriyannis A, Katritch V (enero de 2022). "Descubrimiento de ligandos basados ​​en sintones en bibliotecas virtuales de más de 11 mil millones de compuestos" . Nature . 601 ( 7893): 452– 459. Bibcode : 2022Natur.601..452S . doi : 10.1038/s41586-021-04220-9 . PMC 9763054. PMID 34912117 .  
  15. 1 2 3 Lyu J, Kapolka N, Gumpper R, Alon A, Wang L, Jain MK, Barros-Álvarez X, Sakamoto K, Kim Y, DiBerto J, Kim K, Glenn IS, Tummino TA, Huang S, Irwin JJ, Tarkhanova OO, Moroz Y, Skiniotis G, Kruse AC, Shoichet BK, Roth BL (junio de 2024). "Las estructuras AlphaFold2 guían el descubrimiento de ligandos potenciales" . Science . 384 ( 6702) eadn6354. Bibcode : 2024Sci...384n6354L . doi : 10.1126/science.adn6354 . PMC 11253030. PMID 38753765 .  
  16. 1 2 Callaway E (febrero de 2024). "AlphaFold encontró miles de posibles psicodélicos. ¿Ayudarán sus predicciones al descubrimiento de fármacos?". Nature . 626 (7997): 14– 15. Bibcode : 2024Natur.626...14C . doi : 10.1038/d41586-024-00130-8 . PMID 38238624 . 
  17. 1 2 3 Morris H (8 de febrero de 2021). "Ultra LSD" . Farmacopea de Hamilton . Temporada 3. Episodio 6. Vice Media . El evento tiene lugar en [...] Viceland . [...]
  18. ↑ Gumpper RH, Jain MK, Kim K, Sun R, Sun N, Xu Z, DiBerto JF, Krumm BE, Kapolka NJ, Kaniskan HÜ, Nichols DE, Jin J, Fay JF, Roth BL (marzo de 2025). "Se revela la diversidad estructural de las acciones de las drogas psicodélicas" . Nature Communications . 16 (1) 2734. Bibcode : 2025NatCo..16.2734G . doi : 10.1038/ s41467-025-57956-7 . PMC 11923220. PMID 40108183 . A continuación, examinamos el modo de unión de la fenetilamina N-bencilada con sesgo hacia la β-arrestina-2, RS130-180 (véase la figura complementaria 10 para la validación por RMN y la figura complementaria 11 para el esquema de síntesis), que ha demostrado ser útil como compuesto de referencia in vitro, aunque presenta propiedades farmacocinéticas in vivo subóptimas. RS130-180 se optimizó en cuanto a potencia y sesgo a partir de ZINC000341335936 ('5936), que se identificó mediante una campaña de acoplamiento a gran escala24.  
  19. ↑ Eanes, Zachery (25 de junio de 2021). "Por qué un profesor de la UNC busca eliminar el 'viaje' de las drogas psicodélicas" . Raleigh News & Observer . Recuperado el 6 de junio de 2025. Esa idea impulsó una subvención de 27 millones de dólares de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA), una organización de investigación secreta dentro del ejército estadounidense. DARPA financia lo que llama investigación de "alto riesgo, alta recompensa", el tipo que probablemente fracasará pero podría proporcionar beneficios extraordinarios. [...] La investigación inicial se está llevando a cabo en computadoras que pueden procesar enormes cantidades de cálculos. El programa informático, llamado Ultra Large-Scale-Docking, puede generar mil millones de compuestos psicodélicos teóricos, todos los cuales obtienen puntuaciones diferentes en cómo activan el receptor 5-HT-2A. [...] Los compuestos aún no existen en el mundo físico. Pero el equipo de Roth planea crear aquellos que la computadora identifica como los más propensos a activar el receptor de serotonina sin desencadenar alucinaciones. [...] "Podríamos fracasar", reconoce Roth, señalando que tal vez sea imposible separar la terapia del viaje. Pero eso es parte del juego para DARPA. Podría tratarse de medicina transformadora, o quizás Roth y su equipo simplemente hayan creado nuevos psicodélicos.
  20. 1 2 Irwin JJ, Shoichet BK (2005). "ZINC: una base de datos gratuita de compuestos disponibles comercialmente para cribado virtual" . J Chem Inf Model . 45 (1): 177– 182. doi : 10.1021/ci049714+ . PMC 1360656. PMID 15667143 .  
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  22. ↑ Sterling T, Irwin JJ (noviembre de 2015). "ZINC 15: descubrimiento de ligandos para todos" . J Chem Inf Model . 55 (11): 2324–37 . doi : 10.1021/acs.jcim.5b00559 . PMC 4658288. PMID 26479676 .  
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  24. ^ Tingle BI, Tang KG, Castanon M, Gutierrez JJ, Khurelbaatar M, Dandarchuluun C, Moroz YS, Irwin JJ (febrero de 2023). "ZINC-22: una base de datos gratuita a escala multimillonaria de compuestos tangibles para el descubrimiento de ligandos" . Modelo J Chem Inf . 63 (4): 1166–1176 . doi : 10.1021/acs.jcim.2c01253 . PMC 9976280 . PMID 36790087 .  
  • ZINC - Sitio web oficial