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Ibuprofen

El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se utiliza para aliviar el dolor , la fiebre y la inflamación . [ 7 ] Esto incluye el dolor menstrual , las...

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El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se utiliza para aliviar el dolor , la fiebre y la inflamación . [ 7 ] Esto incluye el dolor menstrual , las migrañas y la artritis reumatoide . [ 7 ] Se puede tomar por vía oral o intravenosa . [ 7 ] Generalmente comienza a hacer efecto en una hora. [ 7 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen acidez estomacal , náuseas , indigestión y dolor abdominal . [ 7 ] Los posibles efectos secundarios incluyen sangrado gastrointestinal . [ 8 ] El uso prolongado se ha asociado con insuficiencia renal y, raramente, con insuficiencia hepática , y puede exacerbar la condición de las personas con insuficiencia cardíaca . [ 7 ] [ 9 ] A dosis bajas, no parece aumentar el riesgo de infarto de miocardio (ataque cardíaco); sin embargo, a dosis más altas sí puede. [ 8 ] El ibuprofeno también puede empeorar el asma . [ 8 ] Si bien su seguridad en el inicio del embarazo no está clara, [ 7 ] parece ser perjudicial en el final del embarazo, por lo que no se recomienda durante ese período. [ 10 ] Actúa inhibiendo la producción de prostaglandinas al disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX). [ 7 ] El ibuprofeno es un agente antiinflamatorio más débil que otros AINE. [ 8 ]

El ibuprofeno fue descubierto en 1961 en Nottingham, Reino Unido, por Stewart Adams y John Nicholson [ 11 ] mientras trabajaban en Boots the Chemists y se vendió inicialmente como Brufen. [ 12 ] Está disponible bajo varias marcas comerciales, incluyendo Advil , Brufen , Motrin y Nurofen . [ 7 ] [ 13 ] El ibuprofeno se vendió por primera vez en 1969 en el Reino Unido y en 1974 en los Estados Unidos. [ 7 ] [ 12 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 14 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 7 ] En 2023, fue el 32.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 17  millones de recetas. [ 15 ] [ 16 ]

Usos médicos

Ejemplo de comprimidos de ibuprofeno de 200 mg
Un frasco de 150 ml (dosis de 100 mg/5 ml) de ibuprofeno, vendido en Grecia.

El ibuprofeno se utiliza principalmente para tratar la fiebre (incluida la fiebre postvacunal), el dolor leve a moderado (incluido el alivio del dolor después de una cirugía ), la menstruación dolorosa , la osteoartritis , el dolor dental, los dolores de cabeza y el dolor causado por cálculos renales . Alrededor del 60 % de las personas responden a cualquier AINE; quienes no responden bien a uno en particular pueden responder a otro. [ 17 ] Una revisión médica Cochrane de 51 ensayos de AINE para el tratamiento del dolor lumbar concluyó que "los AINE son eficaces para el alivio sintomático a corto plazo en pacientes con dolor lumbar agudo". [ 18 ]

Se utiliza para enfermedades inflamatorias como la artritis idiopática juvenil y la artritis reumatoide . [ 19 ] [ 20 ] También se utiliza para la pericarditis y para cerrar un conducto arterioso permeable en un bebé prematuro . [ 21 ] [ 7 ] [ 22 ] [ 23 ]

Lisina de ibuprofeno

En algunos países, el ibuprofeno lisina (la sal de lisina del ibuprofeno, a veces llamada "ibuprofeno lisinato") está autorizado para el tratamiento de las mismas afecciones que el ibuprofeno; la sal de lisina se utiliza porque es más soluble en agua. [ 24 ] Sin embargo, estudios posteriores no han mostrado diferencias estadísticas entre la sal de lisina y el ibuprofeno solo. [ 25 ] [ 26 ]

En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó en Estados Unidos el ibuprofeno lisina para el cierre del conducto arterioso persistente en lactantes prematuros con un peso entre 500 y 1500 g (1 y 3 lb) , que no superan las 32 semanas de gestación, cuando el tratamiento médico habitual (como la restricción de líquidos, los diuréticos y el soporte respiratorio) no resulta eficaz. [ 27 ]  

Efectos adversos

Los efectos adversos incluyen náuseas , acidez estomacal , indigestión , diarrea , estreñimiento , úlcera gastrointestinal , dolor de cabeza , mareos , erupción cutánea, retención de sal y líquidos, e hipertensión arterial . [ 7 ] [ 20 ] [ 28 ]

Los efectos adversos poco frecuentes incluyen ulceración esofágica, insuficiencia cardíaca , niveles elevados de potasio en sangre , insuficiencia renal , confusión y broncoespasmo . [ 20 ] El ibuprofeno puede exacerbar el asma, a veces de forma fatal. [ 29 ]

Pueden producirse reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia . [ 30 ] El ibuprofeno puede cuantificarse en sangre, plasma o suero para demostrar la presencia del fármaco en una persona que ha sufrido una reacción anafiláctica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas o colaborar en una investigación médico-legal de una muerte. Se ha publicado una monografía que relaciona la concentración plasmática de ibuprofeno, el tiempo transcurrido desde la ingestión y el riesgo de desarrollar toxicidad renal en personas que han sufrido una sobredosis. [ 31 ]

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la información de prescripción de todos los medicamentos AINE para describir el riesgo de problemas renales en los bebés nonatos que resultan en un bajo volumen de líquido amniótico. [ 32 ] [ 33 ]

riesgo cardiovascular

Junto con otros AINE, el uso crónico de ibuprofeno se correlaciona con el riesgo de progresión a hipertensión en mujeres, aunque menor que para el paracetamol (acetaminofén) [ 34 ] y el infarto de miocardio (ataque cardíaco) [ 35 ] , particularmente entre quienes usan dosis altas de forma crónica. El 9 de julio de 2015, la FDA endureció las advertencias sobre el aumento del riesgo de infarto y accidente cerebrovascular asociado con el ibuprofeno y los AINE relacionados; la aspirina (un AINE) no está incluida en esta advertencia [ 36 ] . La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió advertencias similares en 2015 [ 37 ] [ 38 ].

Piel

Junto con otros AINE, el ibuprofeno se ha asociado con la aparición de penfigoide ampolloso o ampollas similares al penfigoide. [ 39 ] Al igual que otros AINE, se ha informado que el ibuprofeno es un agente fotosensibilizante , [ 40 ] pero se considera un agente fotosensibilizante débil en comparación con otros miembros de la clase del ácido 2-arilpropiónico . Al igual que otros AINE, el ibuprofeno es una causa extremadamente rara de las enfermedades autoinmunes síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica . [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]

Embarazo

El Servicio Nacional de Salud recomienda no usar ibuprofeno durante más de 3 días en el embarazo, ya que puede afectar los riñones y el sistema circulatorio del feto. El paracetamol se considera una alternativa más segura. [ 44 ]

Un estudio canadiense de 2012 sobre mujeres embarazadas sugirió que aquellas que tomaban cualquier tipo o cantidad de AINE (incluidos ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno ) tenían 2,4 veces más probabilidades de sufrir un aborto espontáneo que aquellas que no tomaban estos medicamentos. [ 45 ] Sin embargo, un estudio israelí de 2014 no encontró un mayor riesgo de aborto espontáneo en el grupo de madres que usaban AINE y señaló que dos estudios anteriores, incluido el estudio canadiense de 2012, "no ajustaron por factores de riesgo conocidos importantes", lo que podría haber expuesto esos resultados a confusión residual . [ 46 ]

Interacciones

Alcohol

El consumo de alcohol al tomar ibuprofeno puede aumentar el riesgo de hemorragia estomacal . [ 47 ]

Aspirina

Según la FDA, "el ibuprofeno puede interferir con el efecto antiplaquetario de la aspirina en dosis bajas , lo que podría disminuir su eficacia para la cardioprotección y la prevención de accidentes cerebrovasculares ". Dejar transcurrir suficiente tiempo entre las dosis de ibuprofeno y aspirina de liberación inmediata (LI) puede evitar este problema. El tiempo recomendado entre una dosis de ibuprofeno y una de aspirina depende de cuál se tome primero. Serían 30  minutos o más si el ibuprofeno se toma después de la aspirina LI, y 8  horas o más si se toma antes. Sin embargo, este intervalo no se recomienda para la aspirina con recubrimiento entérico . Si el ibuprofeno se toma solo ocasionalmente sin respetar el intervalo recomendado, la reducción de la cardioprotección y la prevención de accidentes cerebrovasculares de un régimen diario de aspirina es mínima. [ 48 ]

Paracetamol (acetaminofén)

La combinación de ibuprofeno con paracetamol se considera generalmente segura en niños para uso a corto plazo. [ 49 ]

Sobredosis

La sobredosis de ibuprofeno se ha vuelto común desde que se autorizó su uso sin receta médica. Se informan muchos casos de sobredosis en la literatura médica , aunque la frecuencia de complicaciones potencialmente mortales por sobredosis de ibuprofeno es baja. [ 50 ] Las respuestas humanas en casos de sobredosis varían desde la ausencia de síntomas hasta un desenlace fatal a pesar del tratamiento en cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso de la acción farmacológica del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos , somnolencia, mareos, dolor de cabeza, zumbido de oídos y nistagmo .

Rara vez se han notificado síntomas más graves como hemorragia gastrointestinal , convulsiones , acidosis metabólica , hiperpotasemia , hipotensión , bradicardia , taquicardia , fibrilación auricular , coma , disfunción hepática, insuficiencia renal aguda , cianosis , depresión respiratoria y paro cardíaco . [ 51 ] La gravedad de los síntomas varía según la dosis ingerida y el tiempo transcurrido; sin embargo, la sensibilidad individual también juega un papel importante. Generalmente, los síntomas observados con una sobredosis de ibuprofeno son similares a los síntomas causados ​​por sobredosis de otros AINE.

La correlación entre la gravedad de los síntomas y los niveles plasmáticos de ibuprofeno medidos es débil. Es improbable que se produzcan efectos tóxicos a dosis inferiores a 100  mg/kg, pero pueden ser graves a dosis superiores a 400  mg/kg (alrededor de 150 comprimidos de 200  mg para un hombre adulto promedio); [ 52 ] sin embargo, las dosis altas no indican que el curso clínico sea probable que sea letal. [ 53 ] Es difícil determinar una dosis letal precisa , ya que puede variar según la edad, el peso y las afecciones concomitantes de la persona.

El tratamiento para abordar una sobredosis de ibuprofeno se basa en cómo se presentan los síntomas. En los casos que se presentan precozmente, se recomienda la descontaminación del estómago. Esto se logra mediante carbón activado ; el carbón absorbe el fármaco antes de que pueda entrar en el torrente sanguíneo . El lavado gástrico ahora se usa raramente, pero puede considerarse si la cantidad ingerida es potencialmente mortal y puede realizarse dentro de los 60  minutos posteriores a la ingestión. No se recomienda el vómito intencional. [ 54 ] La mayoría de las ingestas de ibuprofeno producen solo efectos leves, y el manejo de la sobredosis es sencillo. Deben instaurarse medidas estándar para mantener una producción normal de orina y monitorizarse la función renal . [ 52 ] Dado que el ibuprofeno tiene propiedades ácidas y también se excreta en la orina, la diuresis alcalina forzada es teóricamente beneficiosa. Sin embargo, debido a que el ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas en la sangre, la excreción renal del fármaco sin cambios es mínima. Por lo tanto, la diuresis alcalina forzada tiene un beneficio limitado. [ 55 ]

Farmacología

El ibuprofeno actúa inhibiendo las enzimas ciclooxigenasa (COX), que convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH2 ) . A su vez, la PGH2 es convertida por otras enzimas en diversas prostaglandinas ( que median el dolor, la inflamación y la fiebre) y tromboxano A2 (que estimula la agregación plaquetaria y promueve la formación de coágulos sanguíneos ).

Al igual que la aspirina y la indometacina , el ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la COX, ya que inhibe dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2 . La actividad analgésica , antipirética y antiinflamatoria de los AINE parece operar principalmente a través de la inhibición de la COX-2, lo que disminuye la síntesis de prostaglandinas involucradas en la mediación de la inflamación, el dolor, la fiebre y la hinchazón. Los efectos antipiréticos pueden deberse a la acción sobre el hipotálamo, lo que resulta en un aumento del flujo sanguíneo periférico, vasodilatación y posterior disipación de calor. La inhibición de la COX-1, en cambio, sería responsable de los efectos indeseados en el tracto gastrointestinal. [ 56 ] Sin embargo, el papel de las isoformas individuales de la COX en los efectos analgésicos, antiinflamatorios y de daño gástrico de los AINE es incierto, y diferentes compuestos causan diferentes grados de analgesia y daño gástrico. [ 57 ]

El ibuprofeno se administra como una mezcla racémica . El enantiómero R sufre una extensa interconversión al enantiómero S in vivo . Se cree que el enantiómero S es el enantiómero farmacológicamente más activo. [ 59 ] El enantiómero R se convierte a través de una serie de tres enzimas principales. Estas enzimas incluyen la acil-CoA sintetasa , que convierte el enantiómero R en ( − )- R -ibuprofeno I-CoA; la 2-arilpropionil-CoA epimerasa, que convierte ( − )- R -ibuprofeno I-CoA en (+)- S -ibuprofeno I-CoA; y la hidrolasa, que convierte (+)- S -ibuprofeno I-CoA en el enantiómero S. [ 43 ] Además de la conversión del ibuprofeno al enantiómero S , el cuerpo puede metabolizar el ibuprofeno en varios otros compuestos, incluyendo numerosos metabolitos hidroxilados, carboxílicos y glucuronílicos. Prácticamente todos estos no tienen efectos farmacológicos. [ 43 ]

A diferencia de la mayoría de los demás AINE, el ibuprofeno también actúa como inhibidor de la Rho quinasa y puede ser útil en la recuperación de lesiones de la médula espinal. [ 60 ] [ 61 ] Otra actividad inusual es la inhibición del receptor del gusto dulce. [ 62 ]

Farmacocinética

Tras la administración oral, la concentración sérica máxima se alcanza después de 1 a 2  horas, y hasta el 99 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas . [ 63 ] La mayor parte del ibuprofeno se metaboliza y se elimina en 24  horas por la orina; sin embargo, el 1 % del fármaco inalterado se elimina por excreción biliar . [ 59 ]

Metabolismo

El ibuprofeno se metaboliza principalmente en el hígado . La siguiente tabla muestra las posibles vías metabólicas del ibuprofeno. Tanto los hidroximetabolitos como el carboxi-ibuprofeno son inactivos. [ 64 ]

Química

El ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua, pero muy soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos como el etanol (66,18  g/100  mL a 40  °C para EtOH al 90 %), el metanol , la acetona y el diclorometano . [ 68 ]

La síntesis original de ibuprofeno por el Grupo Boots comenzó con el compuesto isobutilbenceno . La síntesis constaba de seis pasos. En primer lugar, el isobutilbenceno se somete a una acilación de Friedel-Crafts con anhídrido acético , obteniéndose p -isobutilfenil metil cetona . A continuación, mediante la reacción de Darzens con cloroacetato de etilo , se obtiene un α,β-epoxiéster. Posteriormente, en un medio ácido, se descarboxila e hidrólisis , dando lugar a un aldehído con un átomo de carbono más que la cetona inicial. Después, reacciona con hidroxilamina , produciendo la oxima correspondiente . Finalmente, se convierte en un nitrilo y se hidroliza para dar ibuprofeno. [ 69 ]

Síntesis de ibuprofeno por Boots

Una técnica moderna y más ecológica con menos subproductos de desecho (23% de la masa total del producto frente al 60% del valor teórico) para la síntesis implica solo tres pasos y fue desarrollada en la década de 1980 por la Celanese Chemical Company . [ 70 ] [ 71 ] La síntesis se inicia con la acilación del isobutilbenceno utilizando el catalizador ácido de Lewis reciclable fluoruro de hidrógeno . [ 72 ] [ 73 ] La siguiente hidrogenación catalítica de isobutilacetofenona se realiza con níquel Raney o paladio sobre carbono para conducir al paso clave, la carbonilación del 1-(4-isobutilfenil)etanol. Esto se logra mediante un catalizador PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , a una presión de CO de alrededor de 50 bar, en presencia de HCl (10%). [ 74 ] La reacción presumiblemente procede a través de la intermediación del derivado de estireno (eliminación ácida del alcohol) y el derivado de (1-cloroetil)benceno ( adición de Markovnikov de HCl al doble enlace). [ 75 ]

Síntesis moderna de ibuprofeno
Síntesis moderna de ibuprofeno

Estereoquímica

El ibuprofeno, al igual que otros derivados del 2-arilpropionato como el ketoprofeno , el flurbiprofeno y el naproxeno , contiene un estereocentro en la posición α del grupo propionato . El producto que se vende en farmacias es una mezcla racémica de los isómeros S y R. El isómero S (dextrorrotatorio) es el más biológicamente activo; este isómero ha sido aislado y utilizado con fines médicos (véase dexibuprofeno para más detalles). [ 68 ]

La enzima isomerasa , alfa-metilacil-CoA racemasa , convierte el ( R )-ibuprofeno en el enantiómero ( S ) . [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

El (S)-ibuprofeno, el eutómero , posee la actividad terapéutica deseada. El enantiómero (R) inactivo, el distómero , experimenta una inversión quiral unidireccional para dar lugar al enantiómero (S) activo. Es decir, cuando el ibuprofeno se administra como racemato, el distómero se convierte in vivo en el eutómero, mientras que este último permanece inalterado. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]

Historia

La placa azul de la Real Sociedad de Química en BioCity Nottingham.

El ibuprofeno fue derivado del ácido propiónico por la división de investigación de Boots Group durante la década de 1960. [ 82 ] El nombre deriva de los 3 grupos funcionales: isobutil (ibu) ácido propiónico (pro) fenilo (fen). [ 83 ] Su descubrimiento fue el resultado de la investigación realizada durante las décadas de 1950 y 1960 para encontrar una alternativa más segura a la aspirina . [ 12 ] [ 84 ] La molécula fue descubierta y sintetizada por un equipo liderado por Stewart Adams , con una solicitud de patente presentada en 1961. [ 12 ] Adams inicialmente probó el fármaco como tratamiento para su resaca . [ 85 ] En 1985, la patente mundial de Boots para el ibuprofeno expiró y se lanzaron productos genéricos. [ 86 ]

El medicamento se lanzó como tratamiento para la artritis reumatoide en el Reino Unido en 1969 y en Estados Unidos en 1974. Posteriormente, en 1983 y 1984, se convirtió en el primer AINE (aparte de la aspirina) disponible sin receta en estos dos países. [ 12 ] [ 84 ] Boots recibió el Premio de la Reina al Logro Técnico en 1985 por el desarrollo del fármaco. [ 87 ]

En noviembre de 2013, el trabajo sobre el ibuprofeno fue reconocido con la colocación de una placa azul de la Real Sociedad de Química en la fábrica de Boots en Beeston, Nottingham, [ 88 ] que dice:

En reconocimiento al trabajo realizado durante la década de 1980 por The Boots Company PLC en el desarrollo del ibuprofeno, que dio como resultado su paso de ser un medicamento de venta con receta a una venta sin receta, ampliando así su uso a millones de personas en todo el mundo.

y otra en BioCity Nottingham , el lugar del laboratorio original, [ 88 ] que dice:

En reconocimiento a la labor de investigación pionera realizada aquí en Pennyfoot Street por el Dr. Stewart Adams y el Dr. John Nicholson en el Departamento de Investigación de Boots, que condujo al descubrimiento del ibuprofeno, utilizado por millones de personas en todo el mundo para el alivio del dolor.

Disponibilidad y administración

Una botella de ibuprofeno genérico

El ibuprofeno se comercializó con receta médica en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1974. [ 89 ]

El ibuprofeno es la denominación común internacional (DCI), la denominación aprobada británica (BAN), la denominación aprobada australiana (AAN) y la denominación adoptada en Estados Unidos (USAN). En Estados Unidos, se comercializa bajo las marcas Motrin y Advil desde 1974 [ 90 ] y 1984, [ 91 ] respectivamente.

En 2009, se aprobó en Estados Unidos la primera formulación inyectable de ibuprofeno, bajo la marca Caldolor. [ 92 ] [ 93 ]

El ibuprofeno se puede tomar por vía oral (por boca) e intravenosa . [ 7 ]

Investigación

El ibuprofeno se usa a veces para el tratamiento del acné debido a sus propiedades antiinflamatorias , y se ha vendido en Japón en forma tópica para el acné en adultos. [ 94 ] [ 95 ] Al igual que otros AINE, el ibuprofeno puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática grave (presión arterial baja al ponerse de pie). [ 96 ] La utilidad de los AINE en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no está clara . [ 97 ] [ 98 ]

El ibuprofeno se ha asociado con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson y puede retrasarla o prevenirla. La aspirina , otros AINE y el paracetamol (acetaminofén) no afectaron el riesgo de Parkinson. [ 99 ] En marzo de 2011, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard anunciaron que el ibuprofeno tenía un efecto neuroprotector contra el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson . [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] Se informó que las personas que consumían ibuprofeno regularmente tenían un 38 % menos de riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, pero no se encontró tal efecto para otros analgésicos, como la aspirina y el paracetamol. El uso de ibuprofeno para reducir el riesgo de la enfermedad de Parkinson en la población general no estaría exento de problemas, dada la posibilidad de efectos adversos en los sistemas urinario y digestivo. [ 103 ]

Algunos suplementos dietéticos podrían ser peligrosos si se toman junto con ibuprofeno y otros AINE, pero a partir de 2016Se necesita realizar más investigación para estar seguros. Estos suplementos incluyen aquellos que pueden prevenir la agregación plaquetaria , como el ginkgo , el ajo, el jengibre , el arándano , el dong quai , la matricaria , el ginseng , la cúrcuma , la ulmaria ( Filipendula ulmaria ) y el sauce ( Salix spp.); aquellos que contienen cumarina , como la manzanilla , el castaño de Indias , el fenogreco y el trébol rojo ; y aquellos que aumentan el riesgo de sangrado, como el tamarindo . [ 104 ]

Referencias

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