Esclerosis múltiple

La principal medida de discapacidad y gravedad es la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS), aunque otras medidas, como el Índice Funcional Compuesto de Esclerosis Múltiple, se utilizan cada vez más en la investigación. ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} La EDSS también se correlaciona con las caídas en personas con EM. ^{[ 5 ]} Si bien es una medida común, la EDSS ha sido criticada por algunas de sus limitaciones, como la excesiva dependencia de la marcha. ^{[ 34 ] [ 5 ]}

La EM puede tener una fase prodrómica en los años previos a su manifestación, caracterizada por problemas psiquiátricos, deterioro cognitivo y mayor uso de servicios de salud. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

El 85% de los casos comienzan como un síndrome clínicamente aislado (SCA) durante varios días con un 45% que presenta problemas motores o sensoriales, un 20% que presenta neuritis óptica , ^{[ 24 ]} y un 10% que presenta síntomas relacionados con disfunción del tronco encefálico , mientras que el 25% restante presenta más de una de las dificultades mencionadas. ^{[ 37 ]} Con la neuritis óptica como síntoma de presentación más común, las personas con EM notan una pérdida de visión subaguda, a menudo asociada con un empeoramiento del dolor al mover los ojos y una reducción de la visión del color. El diagnóstico temprano de la neuritis óptica asociada a la EM ayuda a iniciar oportunamente tratamientos específicos. Sin embargo, es crucial adherirse a los criterios de diagnóstico establecidos al tratar la neuritis óptica debido a la amplia gama de causas alternativas, como el trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) y otras afecciones autoinmunes o infecciosas. La evolución de los síntomas se presenta inicialmente en dos patrones principales: episodios de empeoramiento repentino que duran desde unos pocos días hasta meses (denominados recaídas , exacerbaciones, brotes, ataques o recaídas) seguidos de mejoría (85% de los casos) o un empeoramiento gradual con el tiempo sin periodos de recuperación (10-15% de los casos). ^{[ 16 ]} También puede darse una combinación de estos dos patrones, o las personas pueden comenzar con un curso de recaídas y remisiones que luego se vuelve progresivo. ^{[ 1 ] [ 8 ]}

Las recaídas suelen ser impredecibles y ocurren sin previo aviso. ^{[ 1 ] [ 8 ]} Las exacerbaciones rara vez ocurren con una frecuencia mayor a dos veces al año. ^{[ 1 ] [ 8 ]} Sin embargo, algunas recaídas están precedidas por desencadenantes comunes y ocurren con mayor frecuencia durante la primavera y el verano. ^{[ 38 ]} De manera similar, las infecciones virales como el resfriado común , la gripe o la gastroenteritis aumentan su riesgo. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]} El estrés también puede desencadenar un ataque. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]}

Muchos eventos no afectan las tasas de recaída que requieren hospitalización, incluyendo la vacunación , ^{[ 39 ] [ 40 ]} la lactancia materna , ^{[ 41 ]} el trauma físico, ^{[ 42 ]} y el fenómeno de Uhthoff . ^{[ 38 ]}

Muchas mujeres con EM que quedan embarazadas experimentan síntomas más leves durante el embarazo. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]} Durante los primeros meses después del parto, el riesgo aumenta. ^{[ 41 ]} En general, el embarazo no parece influir en la discapacidad a largo plazo. ^{[ 41 ]}

La EM generalmente comienza cuando las células inmunitarias conocidas como células T y células B atacan erróneamente el propio sistema nervioso del cuerpo, liberando señales que causan inflamación en las estructuras cerebrales. ^{[ 49 ]} En la EM, las células B pueden estar involucradas, lo que se revela por la presencia de ciertos anticuerpos ( bandas oligoclonales de IgG ) que se encuentran comúnmente en el líquido cefalorraquídeo de las personas con EM. ^{[ 2 ] [ 8 ] [ 50 ]}

Las primeras evidencias sugirieron la asociación entre varios virus y la encefalomielitis desmielinizante humana , y la aparición de desmielinización en animales causada por algunas infecciones virales. ^{[ 51 ]} Uno de estos virus, el virus de Epstein-Barr (VEB), puede causar mononucleosis infecciosa e infecta a aproximadamente el 95% de los adultos, aunque solo una pequeña proporción de los infectados desarrolla EM posteriormente. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 47 ]} Un estudio de más de 10 millones de miembros del ejército estadounidense comparó a 801 personas que desarrollaron EM con 1566 controles emparejados que no la desarrollaron. El estudio encontró un riesgo 32 veces mayor de desarrollar EM después de la infección por VEB. No encontró un mayor riesgo después de la infección con otros virus, incluido el citomegalovirus similar . Estos hallazgos sugieren firmemente que el VEB juega un papel en el inicio de la EM, aunque el VEB por sí solo puede ser insuficiente para causarla. ^{[ 53 ] [ 54 ]}

El antígeno nuclear del VEB , que es el marcador más consistente de infección por VEB en todas las cepas, ^{[ 55 ]} se ha identificado como una fuente directa de autorreactividad en el cuerpo humano. Estos antígenos parecen tener mayor probabilidad de promover la autoinmunidad en personas con deficiencia de vitamina D. La naturaleza exacta de esta relación no se comprende bien. ^{[ 56 ] [ 9 ]} Un estudio de 2022 publicado en Nature encontró que la proteína EBNA1 del VEB se asemeja mucho a la proteína cerebral GlialCAM, lo que puede hacer que el sistema inmunitario ataque erróneamente el propio sistema nervioso del cuerpo. Este mimetismo molecular ofrece una posible explicación de cómo el VEB podría ayudar a desencadenar la EM. ^{[ 57 ]}

La EM no se considera una enfermedad hereditaria , pero se ha demostrado que varias variaciones genéticas aumentan su riesgo. ^{[ 58 ]} La probabilidad de desarrollar EM es mayor en los familiares de una persona afectada, con un mayor riesgo entre los parientes más cercanos. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]} Un gemelo idéntico de un individuo afectado tiene un 30 % de probabilidad de desarrollar EM, un gemelo no idéntico un 5 %, un hermano un 2,5 % y una probabilidad aún menor un medio hermano. ^{[ 2 ] [ 8 ]} La EM también es más común en algunos grupos étnicos que en otros. ^{[ 1 ]}

Los genes específicos vinculados con EM incluyen diferencias en el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), un grupo de genes en el cromosoma 6 que sirve como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). ^{[ 41 ]} La contribución de las variantes HLA a la susceptibilidad a EM se conoce desde la década de 1980, ^{[ 59 ]} y también se ha implicado en el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y el lupus eritematoso sistémico . ^{[ 59 ]} El hallazgo más consistente es la asociación entre un mayor riesgo de EM y el alelo MHC DR15 , que está presente en el 30% de la población de EE. UU. y del norte de Europa. ^{[ 9 ] [ 41 ]} Otros loci exhiben un efecto protector, como HLA-C554 y HLA-DRB1 *11 . ^{[ 41 ]} Las diferencias HLA representan entre un estimado del 20 al 60% de la predisposición genética . ^{[ 59 ]} Los estudios de asociación de todo el genoma han revelado al menos 200 variantes asociadas a la EM fuera del locus HLA. ^{[ 60 ]}

La prevalencia de EM desde un punto de vista geográfico se asemeja a un gradiente, siendo más común en personas que viven más lejos del ecuador (por ejemplo, quienes viven en regiones del norte del mundo), aunque existen excepciones. A partir de 2019, el gradiente norte-sur de incidencia aún está presente y está aumentando. ^{[ 61 ]} Las excepciones incluyen grupos étnicos que tienen un riesgo bajo y que viven lejos del ecuador, como los sami , los amerindios , los huteritas canadienses, los maoríes de Nueva Zelanda , ^{[ 62 ]} y los inuit de Canadá , ^{[ 16 ]} así como grupos que tienen un riesgo relativamente alto y que viven más cerca del ecuador, como los sardos , ^{[ 16 ]} los sicilianos del interior , ^{[ 63 ]} los palestinos y los parsis . ^{[ 62 ]}

Los factores ambientales durante la infancia pueden influir, ya que varios estudios han demostrado que las personas que se mudan a una región diferente del mundo antes de los 15 años adquieren el riesgo de EM de la nueva región. Si la migración se produce después de los 15 años, la persona conserva el riesgo de su región de infancia. ^{[ 41 ] [ 64 ]} Sin embargo, algunas evidencias indican que el efecto de la mudanza puede aplicarse a personas mayores de 15 años. ^{[ 41 ]}

La causa de este patrón geográfico no está clara; podría deberse a factores genéticos o a la exposición a la radiación ultravioleta B (UVB), que aumentaría los niveles de vitamina D. ^{[ 16 ] [ 9 ]} Por un lado, la EM es más común en regiones con poblaciones del norte de Europa, ^{[ 41 ]} por lo que la variación geográfica puede simplemente reflejar la distribución de estas poblaciones de mayor riesgo. ^{[ 16 ]} Por otro lado, quienes viven en regiones del norte del mundo tienen menor exposición a la radiación UVB y niveles más bajos de vitamina D, y un mayor riesgo de desarrollar EM. ^{[ 9 ]} Inversamente, quienes viven en áreas con mayor exposición al sol y mayor radiación UVB tienen un menor riesgo de desarrollar EM. ^{[ 9 ]} Varios estudios han encontrado una correlación negativa entre los niveles de vitamina D y el riesgo de EM, lo que sugiere que existe una relación causal entre los niveles bajos de vitamina D y un mayor riesgo de desarrollar EM. ^{[ 65 ] [ 66 ]} Se están investigando los beneficios de la suplementación con vitamina D, pero aún no hay suficiente evidencia para un consenso. ^{[ 66 ]}

Fumar es un factor de riesgo para la EM. ^{[ 67 ]} El estrés también puede ser un factor de riesgo, aunque la evidencia que lo respalda es débil. ^{[ 64 ]}

Las revisiones de factores de riesgo ambientales han correlacionado una menor exposición al sol con mayores tasas de EM, aunque el efecto no coincide completamente con el gradiente latitudinal de irradiancia solar de la Tierra . Existen perturbaciones regionales que indican la participación de factores de riesgo de EM localizados adicionales y más influyentes. ^{[ 68 ]} Véase también: Esclerosis múltiple#Geografía .

La exposición a disolventes orgánicos y el trabajo en turnos nocturnos están relacionados con un mayor riesgo de EM, pero no están tan establecidos como otros factores de riesgo. ^{[ 67 ]}

Se estudiaron las vacunaciones como factores causales; sin embargo, la mayoría de los estudios no muestran asociación. ^{[ 64 ] [ 69 ]} Se han evaluado otros posibles factores de riesgo, como la dieta y la ingesta de hormonas , pero la evidencia sobre su relación con la enfermedad es "escasa y poco convincente". ^{[ 70 ]} La gota ocurre con menos frecuencia de lo esperado y se han encontrado niveles más bajos de ácido úrico en personas con EM. Esto ha llevado a la teoría de que el ácido úrico es protector, aunque su importancia exacta sigue siendo desconocida. ^{[ 71 ]} .

La EM podría originarse a partir de respuestas inmunitarias a la activación de receptores para linfocitos T y B involucrados en una respuesta inflamatoria . ^{[ 8 ]} Estos linfocitos T producen sustancias llamadas citocinas que inducen una respuesta inflamatoria en el SNC, posiblemente conduciendo al desarrollo de EM, según una teoría que aún se encuentra en estudio, a fecha de 2024. ^{[ 8 ] [ 9 ]} La deficiencia de vitamina D podría promover aún más la inflamación y la aparición de EM. ^{[ 2 ] [ 8 ]}

El nombre esclerosis múltiple se refiere a las cicatrices (escleróticas, también conocidas como placas o lesiones) que se forman en el sistema nervioso. Estas lesiones afectan con mayor frecuencia la sustancia blanca del nervio óptico , el tronco encefálico , los ganglios basales y la médula espinal , o los tractos de sustancia blanca cercanos a los ventrículos laterales . ^{[ 41 ]} La función de las células de la sustancia blanca es transportar señales entre las áreas de sustancia gris , donde se realiza el procesamiento, y el resto del cuerpo. El sistema nervioso periférico rara vez se ve afectado. ^{[ 8 ]}

Para ser más específicos, la EM implica la pérdida de oligodendrocitos , las células responsables de crear y mantener una capa grasa —conocida como vaina de mielina— que ayuda a las neuronas a transportar señales eléctricas (potenciales de acción). ^{[ 41 ]} Esto resulta en un adelgazamiento o pérdida completa de la mielina y, a medida que la enfermedad avanza, en la degradación de los axones de las neuronas. Cuando se pierde la mielina, una neurona ya no puede conducir señales eléctricas de manera efectiva. ^{[ 2 ]} Un proceso de reparación, llamado remielinización , tiene lugar en las fases iniciales de la enfermedad, pero los oligodendrocitos no pueden reconstruir completamente la vaina de mielina de la célula. ^{[ 72 ]} Los ataques repetidos conducen a remielinizaciones sucesivamente menos efectivas, hasta que se acumula una placa similar a una cicatriz alrededor de los axones dañados. ^{[ 72 ]} Estas cicatrices son el origen de los síntomas y, durante un ataque, la resonancia magnética (RM) a menudo muestra más de 10 placas nuevas. ^{[ 41 ]} Esto podría indicar que existe cierto número de lesiones, por debajo del cual el cerebro es capaz de repararse a sí mismo sin producir consecuencias perceptibles. ^{[ 41 ]} Otro proceso involucrado en la creación de lesiones es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas. ^{[ 41 ]} Se han descrito varios patrones de lesiones . ^{[ 73 ]}

La fisiopatología y los mecanismos que causan la fatiga en la EM no se comprenden bien. ^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]} La fatiga en la EM puede verse afectada por el calor corporal. ^{[ 77 ] [ 30 ]} La fatigabilidad, definida como "disminución del rendimiento físico con el tiempo", se correlaciona con la fatiga percibida, pero la correlación limitada sugiere que son constructos distintos y justifican una evaluación independiente en estudios clínicos. ^{[ 78 ]}

Los criterios de McDonald , que se centran en la evidencia clínica, de laboratorio y radiológica de lesiones en diferentes momentos y en diferentes áreas, son el método de diagnóstico más utilizado ^{[ 80 ],} siendo los criterios de Schumacher y Poser principalmente de importancia histórica. ^{[ 81 ]} Los criterios de McDonald establecen que los pacientes con esclerosis múltiple deben tener lesiones diseminadas en el tiempo (DIT) y diseminadas en el espacio (DIS), es decir, lesiones que han aparecido en diferentes áreas del cerebro y en diferentes momentos. ^{[ 8 ]} A continuación se presenta un resumen abreviado de los criterios de McDonald de 2017 para el diagnóstico de EM (estos criterios se han ampliado posteriormente con los criterios de McDonald de 2024 ^{[ 82 ]} para permitir un diagnóstico más temprano, aunque los principios subyacentes permanecen sin cambios).

• Al menos 2 ataques clínicos con resonancia magnética que muestre 2 o más lesiones características de EM. ^{[ 8 ]}
• Al menos 2 ataques clínicos con resonancia magnética que muestre 1 lesión característica de EM con evidencia histórica clara de un ataque previo que involucre una lesión en una ubicación distinta en el SNC. ^{[ 8 ]}
• Al menos 2 ataques clínicos con RM que muestre 1 lesión característica de EM, con DIT establecido por un ataque clínico adicional en un sitio distinto del SNC o por RM que muestre una lesión antigua de EM. ^{[ 8 ]}
• 1 ataque clínico con RM que muestra al menos 2 lesiones características de EM, con DIT establecida por un ataque adicional, por RM que muestra lesiones antiguas de EM, o presencia de bandas oligoclonales en LCR. ^{[ 8 ]}
• 1 ataque clínico con RM que muestra 1 lesión característica de EM, con DIS establecida por un ataque adicional en un sitio diferente del SNC o por RM que muestra lesiones antiguas de EM, y DIT establecida por un ataque adicional, por RM que muestra lesiones antiguas de EM, o presencia de bandas oligoclonales en el LCR. ^{[ 8 ]}

A partir de 2025, ninguna prueba por sí sola (incluida la biopsia) puede proporcionar un diagnóstico definitivo. ^{[ 2 ]}

La resonancia magnética (RM) del cerebro y la columna vertebral puede mostrar áreas de desmielinización (lesiones o placas). Se puede administrar gadolinio por vía intravenosa como agente de contraste para resaltar las placas activas y, por eliminación, demostrar la existencia de lesiones previas no asociadas con síntomas en el momento de la evaluación. ^{[ 83 ] [ 84 ]}

Se ha propuesto que los signos de venas centrales (SVC) son un buen indicador de EM en comparación con otras afecciones que causan lesiones blancas. ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]} Un pequeño estudio encontró menos SVC en personas mayores e hipertensas. ^{[ 89 ]} Se están realizando más investigaciones sobre los SVC como biomarcador de EM. ^{[ 90 ]}

El análisis del líquido cefalorraquídeo obtenido mediante punción lumbar puede proporcionar evidencia de inflamación crónica en el sistema nervioso central. El líquido cefalorraquídeo se analiza mediante electroforesis para detectar bandas oligoclonales de IgG , que son marcadores de inflamación presentes en el 75-85% de las personas con EM. ^{[ 83 ] [ 92 ]}

Varias enfermedades presentan síntomas similares a la EM. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Los profesionales médicos utilizan la presentación clínica, los antecedentes y los hallazgos del examen físico de cada paciente para realizar un diagnóstico diferencial individualizado . Los signos de alarma son hallazgos que sugieren un diagnóstico alternativo, aunque no descartan la EM. Estos signos incluyen: edad del paciente menor de 15 años o mayor de 60, menos de 24 horas de síntomas, afectación de múltiples nervios craneales , afectación de órganos fuera del sistema nervioso y hallazgos atípicos en las pruebas de laboratorio y del examen físico. ^{[ 93 ] [ 94 ]}

En una situación de emergencia, es importante descartar un accidente cerebrovascular o una hemorragia cerebral. ^{[ 94 ]} Los vómitos intratables, la neuritis óptica grave, ^{[ 24 ]} o la neuritis óptica bilateral ^{[ 24 ]} hacen sospechar un trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD). ^{[ 95 ]} Las enfermedades infecciosas que pueden parecerse a la esclerosis múltiple incluyen el VIH, la enfermedad de Lyme y la sífilis . Las enfermedades autoinmunes incluyen la neurosarcoidosis , el lupus , el síndrome de Guillain-Barré , la encefalomielitis diseminada aguda y la enfermedad de Behçet . Las afecciones psiquiátricas como la ansiedad o el trastorno de conversión también pueden presentarse de manera similar. Otras enfermedades raras en el diagnóstico diferencial incluyen el linfoma del SNC , las leucodistrofias congénitas y la mielitis asociada a anti-MOG . ^{[ 93 ] [ 94 ]}

Independientemente de los tipos publicados por las asociaciones de EM, las agencias reguladoras como la FDA a menudo consideran cursos especiales, tratando de reflejar algunos resultados de ensayos clínicos en sus documentos de aprobación. Algunos ejemplos podrían ser "EM altamente activa" (EMAA), ^{[ 102 ]} "EM secundaria activa" (similar a la antigua EM progresiva-recurrente) ^{[ 103 ]} y "EMPP de rápida progresión". ^{[ 104 ]}

Además, los déficits que siempre se resuelven entre los ataques a veces se denominan EM "benigna" ^{[ 105 ]} , aunque las personas aún acumulan cierto grado de discapacidad a largo plazo ^{[ 41 ]} . Por otro lado, el término esclerosis múltiple maligna se usa para describir a las personas con EM que han alcanzado un nivel significativo de discapacidad en un corto período ^{[ 106 ] .}

Un panel internacional ha publicado una definición estandarizada para el curso HAMS. ^{[ 102 ]}

Se han descrito variantes atípicas de EM; entre ellas se incluyen la esclerosis múltiple tumefactiva , la esclerosis concéntrica de Balo , la esclerosis difusa de Schilder y la esclerosis múltiple de Marburgo . Persiste el debate sobre si se trata de variantes de EM o de enfermedades diferentes. ^{[ 107 ]} Algunas enfermedades que antes se consideraban variantes de EM, como la enfermedad de Devic , ahora se consideran fuera del espectro de la EM. ^{[ 108 ]}

Durante los ataques sintomáticos, la administración de altas dosis de corticosteroides intravenosos , como la metilprednisolona , ​​es la terapia habitual, ^{[ 41 ]} y los corticosteroides orales parecen tener un perfil de eficacia y seguridad similar. ^{[ 111 ]} Aunque son eficaces a corto plazo para aliviar los síntomas, los tratamientos con corticosteroides no parecen tener un impacto significativo en la recuperación a largo plazo. ^{[ 112 ] [ 113 ]} El beneficio a largo plazo no está claro en la neuritis óptica a partir de 2020. ^{[ 114 ] [ 24 ]} Las consecuencias de los ataques graves que no responden a los corticosteroides podrían tratarse mediante plasmaféresis . ^{[ 41 ]}

Descripción general de los medicamentos disponibles para la EM. ^{[ 131 ]}

Efectos adversos

Los tratamientos modificadores de la enfermedad tienen varios efectos adversos. Uno de los más comunes es la irritación en el lugar de inyección para el acetato de glatiramero y los interferones (hasta el 90% con inyecciones subcutáneas y el 33% con inyecciones intramusculares). ^{[ 116 ] [ 143 ]} Con el tiempo, puede desarrollarse una hendidura visible en el lugar de inyección, debido a la destrucción local del tejido graso, conocida como lipoatrofia . ^{[ 143 ]} Los interferones pueden producir síntomas parecidos a los de la gripe ; ^{[ 144 ]} algunas personas que toman glatiramero experimentan una reacción posterior a la inyección con rubor, opresión en el pecho, palpitaciones y ansiedad, que generalmente dura menos de treinta minutos. ^{[ 145 ]} Más peligrosos pero mucho menos comunes son el daño hepático por interferones, ^{[ 146 ]} la disfunción sistólica (12%), la infertilidad y la leucemia mieloide aguda (0,8%) por mitoxantrona, ^{[ 133 ] [ 147 ]} y la leucoencefalopatía multifocal progresiva que ocurre con natalizumab (ocurre en 1 de cada 600 personas tratadas). ^{[ 37 ] [ 148 ]}

Fingolimod puede provocar hipertensión y disminución de la frecuencia cardíaca , edema macular , elevación de las enzimas hepáticas o una reducción en los niveles de linfocitos . ^{[ 123 ] [ 125 ]} La evidencia tentativa respalda la seguridad a corto plazo de la teriflunomida, con efectos secundarios comunes que incluyen dolores de cabeza, fatiga, náuseas, caída del cabello y dolor en las extremidades. ^{[ 115 ]} También se han reportado casos de insuficiencia hepática y LMP con su uso y es peligroso para el desarrollo fetal . ^{[ 125 ]} Los efectos secundarios más comunes del fumarato de dimetilo son rubor y problemas gastrointestinales. ^{[ 124 ] [ 149 ] [ 125 ]} Si bien el fumarato de dimetilo puede conducir a una reducción en el recuento de glóbulos blancos, no se reportaron casos de infecciones oportunistas durante los ensayos. ^{[ 150 ]}

Se ha demostrado que tanto los medicamentos como la neurorrehabilitación mejoran algunos síntomas, aunque ninguno cambia el curso de la enfermedad. ^{[ 151 ]} Algunos síntomas responden bien a la medicación, como la espasticidad vesical , mientras que otros apenas cambian. ^{[ 41 ]} El equipamiento, como los catéteres para la disfunción vesical neurogénica o las ayudas para la movilidad, puede contribuir a mejorar el estado funcional.

Una revisión Cochrane de 2022 encontró que el nabiximols (un extracto específico de cannabis aprobado por primera vez en el Reino Unido en 2010) probablemente reduce la gravedad de la espasticidad como terapia complementaria a la medicación antiespástica estándar a corto plazo, pero puede haber aumentado la interrupción de la medicación en un pequeño grado debido a eventos adversos . ^{[ 152 ]}

Un enfoque multidisciplinario es importante para mejorar la calidad de vida; sin embargo, es difícil especificar un "equipo central" ya que muchos servicios de salud pueden ser necesarios en diferentes momentos. ^{[ 41 ]} Los programas de rehabilitación multidisciplinarios aumentan la actividad y la participación de las personas con EM pero no influyen en el nivel de discapacidad. ^{[ 153 ]} Los estudios que investigan la provisión de información para apoyar la comprensión y la participación del paciente sugieren que, si bien las intervenciones (información escrita, ayudas para la toma de decisiones, entrenamiento, programas educativos) pueden aumentar el conocimiento, la evidencia de un efecto en la toma de decisiones y la calidad de vida es mixta y de baja certeza. ^{[ 154 ]} Hay evidencia limitada sobre la eficacia general de las disciplinas terapéuticas individuales, ^{[ 155 ] [ 156 ]} aunque hay buena evidencia de que enfoques específicos, como el ejercicio, ^{[ 157 ] [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]} y las terapias psicológicas son eficaces. ^{[ 161 ]} El entrenamiento cognitivo, solo o combinado con otras intervenciones neuropsicológicas, puede mostrar efectos positivos para la memoria y la atención, aunque no es posible llegar a conclusiones firmes debido al pequeño tamaño de la muestra, la metodología variable, las intervenciones y las medidas de resultado. ^{[ 162 ]} La efectividad de los enfoques paliativos además de la atención estándar es incierta, debido a la falta de evidencia. ^{[ 163 ]} La efectividad de las intervenciones, incluido el ejercicio, específicamente para la prevención de caídas en personas con EM es incierta, mientras que hay cierta evidencia de un efecto en la función del equilibrio y la movilidad. ^{[ 164 ]} La terapia cognitivo-conductual ha demostrado ser moderadamente efectiva para reducir la fatiga en la EM. ^{[ 165 ]} La evidencia sobre la efectividad de las intervenciones no farmacológicas para el dolor crónico es insuficiente para recomendar tales intervenciones solas, sin embargo, su uso en combinación con medicamentos puede ser razonable. ^{[ 166 ]}

Existe cierta evidencia de que la terapia acuática es una intervención beneficiosa. ^{[ 167 ]}

La espasticidad asociada a la EM puede ser difícil de controlar debido al curso progresivo y fluctuante de la enfermedad. ^{[ 168 ]} Aunque no existe una conclusión firme sobre la eficacia en la reducción de la espasticidad, las intervenciones de fisioterapia pueden ser una opción segura y beneficiosa para los pacientes con esclerosis múltiple. La fisioterapia, que incluye intervenciones de vibración, estimulación eléctrica, terapia de ejercicio, terapia de bipedestación y terapia de ondas de choque radiales (RSWT), resultó beneficiosa para limitar la espasticidad, ayudar a limitar la excitabilidad o aumentar el rango de movimiento. ^{[ 169 ]}

Más del 50 % de las personas con EM pueden usar medicina complementaria y alternativa , aunque los porcentajes varían según cómo se defina la medicina alternativa. ^{[ 170 ]} En cuanto a las características de los usuarios, son con mayor frecuencia mujeres, tienen EM desde hace más tiempo, tienden a tener mayor discapacidad y presentan menores niveles de satisfacción con la atención médica convencional. ^{[ 170 ]} La evidencia sobre la efectividad de estos tratamientos es, en la mayoría de los casos, débil o inexistente. ^{[ 170 ] [ 171 ]} Los tratamientos de beneficio no comprobado utilizados por personas con EM incluyen suplementación dietética y regímenes, ^{[ 170 ] [ 172 ] [ 173 ]} vitamina D , ^{[ 174 ]} técnicas de relajación como el yoga , ^{[ 170 ]} medicina herbal (incluido el cannabis medicinal ), ^{[ 170 ] [ 175 ] [ 176 ]} terapia de oxígeno hiperbárico , ^{[ 177 ]} autoinfección con anquilostomas , reflexología , acupuntura , ^{[ 170 ] [ 178 ]} y atención plena . ^{[ 179 ]} La evidencia sugiere que la suplementación con vitamina D, independientemente de la forma y la dosis, no proporciona ningún beneficio para las personas con EM; esto incluye medidas como la recurrencia de recaídas, la discapacidad y las lesiones en la resonancia magnética, mientras que los efectos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la fatiga no están claros. ^{[ 180 ]} No hay suficiente evidencia que respalde la biotina en dosis altas ^{[ 181 ] [ 182 ] [ 183 ]} y hay cierta evidencia de mayor actividad de la enfermedad y mayor riesgo de recaída con su uso. ^{[ 184 ]}

Robert Carswell (1793–1857), profesor británico de patología , y Jean Cruveilhier (1791–1873), profesor francés de anatomía patológica, describieron e ilustraron muchos de los detalles clínicos de la enfermedad, pero no la identificaron como una enfermedad independiente. ^{[ 197 ]} Específicamente, Carswell describió las lesiones que encontró como "una lesión notable de la médula espinal acompañada de atrofia". ^{[ 41 ]} Bajo el microscopio, el patólogo suizo Georg Eduard Rindfleisch (1836–1908) observó en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de los vasos sanguíneos. ^{[ 198 ] [ 199 ]}

El neurólogo francés Jean-Martin Charcot (1825-1893) fue el primero en reconocer la esclerosis múltiple como una enfermedad distinta en 1868. ^{[ 197 ]} Resumiendo informes previos y añadiendo sus propias observaciones clínicas y patológicas, Charcot denominó a la enfermedad esclerosis en placas . ^{[ 200 ]}

El primer intento de establecer un conjunto de criterios diagnósticos también se debió a Charcot en 1868. Publicó lo que ahora se conoce como la " tríada de Charcot ", que consiste en nistagmo, temblor intencional y habla telegráfica (habla escandida). ^{[ 201 ]} Charcot también observó cambios cognitivos, describiendo a sus pacientes como con un "debilitamiento marcado de la memoria" y "conceptos que se formaban lentamente". ^{[ 18 ]}

El diagnóstico se basaba en la tríada de Charcot y la observación clínica hasta que Schumacher hizo el primer intento de estandarizar los criterios en 1965 al introducir algunos requisitos fundamentales: Diseminación de las lesiones en el tiempo (DIT) y el espacio (DIS), y que "los signos y síntomas no pueden explicarse mejor por otro proceso patológico". ^{[ 201 ]} El requisito de DIT y DIS fue heredado posteriormente por los criterios de Poser y McDonald, cuya revisión de 2017 está en uso. ^{[ 201 ] [ 186 ]}

Durante el siglo XX, se desarrollaron teorías sobre la causa y la patogenia, y en la década de 1990 comenzaron a aparecer tratamientos eficaces. ^{[ 41 ]} Desde principios del siglo XXI, se han perfeccionado los conceptos. La revisión de 2010 de los criterios de McDonald permitió el diagnóstico de EM con una sola lesión comprobada (CIS). ^{[ 202 ]}

En 1996, la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. (NMSS) (Comité Asesor de Ensayos Clínicos) definió la primera versión de los fenotipos clínicos que se utiliza. En esta primera versión, proporcionaron definiciones estandarizadas para cuatro cursos clínicos de EM: remitente-recurrente (RR), secundaria progresiva (SP), primaria progresiva (PP) y progresiva con recaídas (PR). En 2010, se eliminó PR y se incorporó CIS. ^{[ 202 ]} Tres años después, la revisión de 2013 de los "fenotipos para el curso de la enfermedad" obligó a considerar CIS como uno de los fenotipos de EM, lo que hizo obsoletas algunas expresiones como "conversión de CIS a EM". ^{[ 203 ]} Otras organizaciones han propuesto posteriormente nuevos fenotipos clínicos, como HAMS (Esclerosis Múltiple Altamente Activa). ^{[ 204 ]}

Existen varios relatos históricos de personas que probablemente padecieron esclerosis múltiple y vivieron antes o poco después de que Charcot describiera la enfermedad.

Una joven llamada Halldora, que vivió en Islandia alrededor del año 1200, perdió repentinamente la vista y la movilidad, pero las recuperó siete días después. Santa Lidwina de Schiedam (1380-1433), una monja holandesa , podría ser una de las primeras personas claramente identificables con EM. Desde los 16 años hasta su muerte a los 53, sufrió dolor intermitente, debilidad en las piernas y pérdida de visión: síntomas típicos de la EM. ^{[ 205 ]} Ambos casos han llevado a proponer la hipótesis del "gen vikingo" para la diseminación de la enfermedad. ^{[ 206 ]}

Augustus Frederick d'Este (1794-1848), hijo del príncipe Augustus Frederick, duque de Sussex , y de Lady Augusta Murray , y nieto de Jorge III del Reino Unido , casi con toda seguridad padecía esclerosis múltiple. D'Este dejó un diario detallado que describe sus 22 años viviendo con la enfermedad. Su diario comenzó en 1822 y terminó en 1846, aunque permaneció desconocido hasta 1948. Sus síntomas comenzaron a los 28 años con una pérdida repentina y transitoria de la visión ( amaurosis fugaz ) tras el funeral de un amigo. Durante su enfermedad, desarrolló debilidad en las piernas, torpeza en las manos, entumecimiento, mareos, problemas de vejiga y disfunción eréctil . En 1844, comenzó a usar una silla de ruedas. A pesar de su enfermedad, mantuvo una visión optimista de la vida. ^{[ 207 ] [ 208 ]} Otro relato temprano de EM fue llevado por el diarista británico WNP Barbellion , seudónimo de Bruce Frederick Cummings (1889–1919), quien mantuvo un registro detallado de su diagnóstico y lucha. ^{[ 208 ]} Su diario fue publicado en 1919 como The Journal of a Disappointed Man . ^{[ 209 ]} Charles Dickens , un observador agudo, describió una posible neuritis óptica bilateral con visión de contraste reducida y el fenómeno de Uhthoff en el personaje femenino principal de Bleak House (1852–1853), Esther Summerson. ^{[ 210 ]}

En 2022, la patogénesis de la EM, en relación con el virus de Epstein-Barr (VEB), se investiga activamente, al igual que las terapias modificadoras de la enfermedad; se busca comprender cómo los factores de riesgo se combinan con el VEB para desencadenar la EM. Si se desarrolla una vacuna contra el VEB y se demuestra que también previene la EM, se podría comprender mejor si el VEB es la única causa de la enfermedad. ^{[ 2 ]}

Aunque varios estudios han demostrado la conexión entre una infección por EBV y un desarrollo posterior de esclerosis múltiple, los mecanismos detrás de esta correlación no están completamente claros, y se han propuesto varias teorías para explicar la relación entre las dos enfermedades. Se cree que la participación de células B infectadas por EBV (linfocitos B) ^{[ 211 ]} y la participación de anticuerpos anti- EBNA , que parecen ser significativamente más altos en pacientes con esclerosis múltiple, juegan un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad. ^{[ 212 ]} Esto está respaldado por el hecho de que el tratamiento contra las células B, por ejemplo, ocrelizumab , reduce los síntomas de la esclerosis múltiple: las recaídas anuales aparecen con menos frecuencia y la progresión de la discapacidad es más lenta. ^{[ 213 ]} Un estudio de la Universidad de Stanford de 2022 ha demostrado que durante una infección por EBV, puede ocurrir mimetismo molecular, donde el sistema inmunitario producirá anticuerpos contra la proteína EBNA 1, que al mismo tiempo es capaz de unirse a GlialCAM en la mielina. Además, observaron un fenómeno poco común en individuos sanos, pero frecuentemente detectado en pacientes con esclerosis múltiple: las células B migran al cerebro y la médula espinal, donde producen bandas de anticuerpos oligoclonales. La mayoría de estas bandas oligoclonales tienen afinidad por la proteína viral EBNA1, que presenta reactividad cruzada con GlialCAM. Estos anticuerpos son abundantes en aproximadamente el 20-25% de los pacientes con esclerosis múltiple y empeoran la desmielinización autoinmune, lo que conlleva una exacerbación fisiopatológica de la enfermedad. Asimismo, la expansión oligoclonal intratecal con hipermutación somática constante es única en la esclerosis múltiple en comparación con otras enfermedades neuroinflamatorias. En el estudio, también se midió la abundancia de anticuerpos con genes IGHV 3-7, lo que parece estar relacionado con la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos basados ​​en IGHV3-7 se unen con alta afinidad a EBNA1 y GlialCAM. Este proceso está impulsando activamente la desmielinización. Es probable que las células B que expresan los genes IGHV 3-7 hayan entrado en el LCR y hayan experimentado una maduración de afinidad tras enfrentarse a GlialCAM, lo que condujo a la producción de anticuerpos anti-GlialCAM de alta afinidad. Esto se demostró además en el modelo de ratón EAE, donde la inmunización con EBNA1 provocó una fuerte respuesta de células B contra GlialCAM, lo que empeoró la EAE. ^{[ 214 ]}

Dos miembros de la familia de retrovirus endógenos humanos -W ( HERV-W ), concretamente ERVWE1 y el retrovirus asociado a la EM (MSRV), podrían ser cofactores en la inmunopatogénesis de la EM. Los HERV constituyen hasta el 8 % del genoma humano; la mayoría son epigenéticamente silentes , pero pueden reactivarse por virus exógenos, condiciones proinflamatorias o estrés oxidativo. ^{[ 215 ] [ 216 ] [ 217 ]}

Se están investigando medicamentos que influyen en los canales iónicos de sodio dependientes de voltaje como una posible estrategia neuroprotectora debido al papel hipotético del sodio en el proceso patológico que conduce a la lesión axonal y la discapacidad acumulativa. No existe suficiente evidencia del efecto de los bloqueadores de los canales de sodio en personas con EM. ^{[ 218 ]}

La EM es una entidad clínicamente definida con diversas presentaciones atípicas. Se han detectado algunos autoanticuerpos en casos atípicos de EM, lo que ha dado lugar a familias de enfermedades distintas y ha restringido el concepto, anteriormente más amplio, de EM.

Se encontraron autoanticuerpos anti-AQP4 en la neuromielitis óptica (NMO), que anteriormente se consideraba una variante de la EM. Se ha aceptado un espectro de enfermedades denominado NMOSD (enfermedades del espectro de la NMO) o enfermedades anti-AQP4. ^{[ 219 ]} Algunos casos de EM presentaban autoanticuerpos anti-MOG , principalmente superponiéndose con la variante de Marburgo. También se encontraron autoanticuerpos anti-MOG en la ADEM, y se está considerando un segundo espectro de enfermedades separadas. Este espectro recibe nombres inconsistentes entre diferentes autores, pero normalmente es algo similar a las enfermedades desmielinizantes anti-MOG . ^{[ 219 ]}

Se acepta un tercer tipo de autoanticuerpos. Existen varios autoanticuerpos anti-neurofascina que dañan los nódulos de Ranvier de las neuronas. Estos anticuerpos están más relacionados con la desmielinización del sistema nervioso periférico, pero también se han encontrado en la EM primaria progresiva crónica (EMPP) y en la desmielinización central y periférica combinada (DCPC, que se considera otra presentación atípica de la EM). ^{[ 220 ]}

Además de la importancia de los autoanticuerpos en la EM, se han descrito cuatro patrones diferentes de desmielinización, lo que abre la puerta a considerar la EM como una enfermedad heterogénea . ^{[ 221 ]}

Dado que la progresión de la enfermedad es el resultado de la degeneración de las neuronas, se están investigando las funciones de las proteínas que muestran pérdida de tejido nervioso, como los neurofilamentos , la proteína tau y el N-acetilaspartato . ^{[ 223 ] [ 224 ]}

La mejora en las técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética (RM), ofrece la promesa de un mejor diagnóstico y predicciones del pronóstico. En cuanto a la RM, existen varias técnicas que ya han demostrado cierta utilidad en entornos de investigación y que podrían introducirse en la práctica clínica, como las secuencias de recuperación de doble inversión, transferencia de magnetización , tensor de difusión e imagen por resonancia magnética funcional . ^{[ 225 ]} Estas técnicas son más específicas para la enfermedad que las existentes, pero aún carecen de cierta estandarización de los protocolos de adquisición y de la creación de valores normativos. ^{[ 225 ]} Este es el caso en particular de la espectroscopia de resonancia magnética de protones , para la cual una serie de variaciones metodológicas observadas en la literatura pueden subyacer a las inconsistencias continuas en las anomalías metabólicas del sistema nervioso central, particularmente en N-acetil aspartato , mioinositol , colina , glutamato , GABA y GSH , observadas en la esclerosis múltiple y sus subtipos. ^{[ 226 ]} Hay otras técnicas en desarrollo que incluyen agentes de contraste capaces de medir los niveles de macrófagos periféricos , inflamación o disfunción neuronal, ^{[ 225 ]} y técnicas que miden la deposición de hierro que podrían servir para determinar el papel de esta característica en la EM, o el de la perfusión cerebral. ^{[ 225 ]}

Se observó una tasa de hospitalización más alta entre las personas con EM e infección por COVID-19, del 10 %, mientras que la tasa de infección combinada se estima en un 4 %. La prevalencia combinada de muerte en personas hospitalizadas con EM se estima en un 4 %. ^{[ 227 ]}

Un estudio de 2019 en ratas y otro de 2024 en ratones demostraron que la metformina , un medicamento de primera línea para el tratamiento de la diabetes tipo 2 , podría promover la remielinización . ^{[ 228 ] [ 229 ]} Este prometedor fármaco se está investigando actualmente en humanos en los ensayos Octopus, un ensayo multietapa y multibrazo, centrado en probar fármacos existentes para otras afecciones en pacientes con EM. ^{[ 230 ]} Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos en Bélgica , para pacientes con EM progresiva no activa, ^{[ 231 ]} en el Reino Unido , en combinación con clemastina para el tratamiento de la EM remitente-recurrente, ^{[ 232 ]} y en Canadá , para pacientes con EM de hasta 25 años. ^{[ 233 ] [ 234 ]}

Una hipótesis emergente, conocida como la hipótesis de la higiene, sugiere que la exposición temprana a agentes infecciosos ayuda a desarrollar el sistema inmunitario y reduce la susceptibilidad a alergias y trastornos autoinmunes. La hipótesis de la higiene se ha relacionado con la esclerosis múltiple y las hipótesis del microbioma . ^{[ 235 ]}

También se ha propuesto que ciertas bacterias que se encuentran en el intestino utilizan el mimetismo molecular para infiltrarse en el cerebro a través del eje intestino-cerebro , iniciando una respuesta inflamatoria y aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los niveles de vitamina D también se han correlacionado con la EM; los niveles más bajos de vitamina D corresponden a un mayor riesgo de EM, lo que sugiere una prevalencia reducida en los trópicos, un área con más luz solar rica en vitamina D, lo que refuerza el impacto de la ubicación geográfica en el desarrollo de la EM. ^{[ 236 ]} Los mecanismos de la EM comienzan cuando las células T CD4+ efectoras autorreactivas periféricas se activan y se mueven al SNC. Las células presentadoras de antígeno localizan la reactivación de las células T CD4- efectoras autorreactivas una vez que han entrado en el SNC, atrayendo más células T y macrófagos para formar la lesión inflamatoria. ^{[ 237 ]} En pacientes con EM, los macrófagos y la microglía se acumulan en lugares donde la desmielinización y la neurodegeneración están ocurriendo activamente, y la activación microglial es más evidente en la sustancia blanca de apariencia normal de los pacientes con EM. ^{[ 238 ]} Los astrocitos generan sustancias químicas neurotóxicas como el óxido nítrico y el TNFα , atraen monocitos inflamatorios neurotóxicos al SNC y son responsables de la astrogliosis , la cicatrización que impide la propagación de la neuroinflamación y mata las neuronas dentro del área cicatrizada. ^{[ 239 ]}

En 2024, los científicos compartieron una investigación sobre sus hallazgos de una antigua migración al norte de Europa desde el área cultural de Yamnaya , ^{[ 240 ]} rastreando variantes genéticas de riesgo de EM que datan de hace unos 5000 años. ^{[ 241 ] [ 242 ]} Las variantes genéticas de riesgo de EM protegieron a los antiguos pastores de ganado de las enfermedades animales, ^{[ 243 ]} pero los estilos de vida modernos, las dietas y una mejor higiene han permitido que el gen se desarrolle, lo que resulta en un mayor riesgo de EM en la actualidad. ^{[ 244 ]}