NLRP1

NLRP1 codifica la proteína 1 que contiene los dominios NACHT, LRR, FIIND, CARD y PYD en humanos. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} NLRP1 fue la primera proteína que se demostró que forma un inflamasoma . ^{[ 8 ]} NLRP1 se expresa en una variedad de tipos celulares , que son predominantemente epiteliales o hematopoyéticas . La expresión también se observa dentro de estructuras epiteliales glandulares, incluyendo el revestimiento del intestino delgado , el estómago , los epitelios de las vías respiratorias y en la piel sin pelo o glabra. ^{[ 9 ]} Los polimorfismos de NLRP1 están asociados con manifestaciones cutáneas extraintestinales en la EC. ^{[ 9 ]} Su mayor expresión se detectó en la piel humana, en la psoriasis y en el vitíligo. Se encontraron polimorfismos de NLRP1 en lupus eritematoso y diabetes tipo 1. ^{[ 10 ]} Se encontró que las variantes de NLRP1 de ratón se activaban tras la escisión del extremo N-terminal por la proteasa del factor letal del ántrax . ^{[ 8 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia Ced-4 de proteínas de apoptosis . Los miembros de la familia Ced contienen un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) y se sabe que son mediadores clave de la muerte celular programada . La proteína codificada contiene un motivo N-terminal distintivo similar a la pirina , que posiblemente esté involucrado en interacciones proteína-proteína . La proteína NLRP1 interactúa fuertemente con la caspasa 2 y débilmente con la caspasa 9. Se ha demostrado que la sobreexpresión de este gen induce piroptosis en las células. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas distintas para este gen, pero no se ha determinado la validez biológica de algunas variantes. ^{[ 7 ]}

NLRP1 activa una respuesta inmune antibacteriana o antiviral . La respuesta inmune antibacteriana compensa la pérdida de la respuesta de la MAP quinasa . Los humanos producen NLRP1, pero el NLRP1 humano no se activa por el factor letal. ^{[ 8 ]} NLRP1 podría activarse por escisión proteolítica, lo que resulta en la eliminación de un PYD autoinhibitorio y la liberación del dominio CARD, responsable del reclutamiento y activación de la procaspasa-1 en la forma activa de la caspasa-1. ^{[ 8 ]} La activación de NLRP1 humano puede ser provocada por varios medios, incluidas las proteasas 3C enterovirales . ^{[ 11 ]} Su función en la inmunidad apenas comienza a comprenderse. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que NLRP1 interactúa con la caspasa 9 ^{[ 12 ] [ 13 ]} y APAF1 . ^{[ 12 ]} A través de su dominio FIIND, NLRP1 interactúa directamente con DPP9 y DPP8 , que son necesarios para prevenir la activación de NLRP1. ^{[ 14 ]}

La pérdida de DPP9 en humanos y ratones da como resultado la activación de NLRP1. ^{[ 15 ]}

Se han descrito varias enfermedades mendelianas causadas por mutaciones germinales en NLRP1. ^{[ 16 ]} Estas incluyen el carcinoma palmoplantar múltiple de curación espontánea, la enfermedad de Nikam familiar y la autoinflamación con artritis y disqueratosis. Las mutaciones en NLRP1, ya sean dominantes o recesivas, tienden a ser alelos de ganancia de función que desencadenan la señalización del inflamasoma con liberación de IL1B e IL18 .

Los ratones tienen tres parálogos del gen Nlrp1 ( Nlrp1a, b, c ). Nlrp1c es un pseudogén. ^{[ 17 ]} El NLRP1B del ratón no se activa mediante un mecanismo de tipo receptor-ligando. Las variantes de NLRP1B de ciertas cepas de ratones endogámicos, BALB/c y 129, pueden ser activadas por la proteasa del factor letal (LF) . La proteasa del factor letal es producida y secretada por Bacillus anthracis , el agente del ántrax . ^{[ 18 ]} Junto con el antígeno protector (PA), LF forma una toxina bipartita, la toxina letal. La función de PA es formar un canal de translocación que entrega LF al citosol de la célula huésped , donde LF participa en la respuesta inmune al escindir e inactivar las MAP quinasas. ^{[ 19 ] [ 20 ]} LF también escinde directamente NLRP1B proximal a su N-terminal , es necesario y suficiente para la formación del inflamasoma NLRP1B y la activación de CASP1. ^{[ 21 ]} La activación de las respuestas del inflamasoma dependientes de NLRP1B aparece en la defensa del huésped con mecanismos como IL-1β y neutrófilos . ^{[ 22 ] [ 23 ]} NLRP1B puede funcionar como un sensor de proteasas bacterianas , las respuestas inmunes se activan específicamente por factores de virulencia . ^{[ 24 ] [ 25 ]}

No está claro qué estímulos podrían activar NLRP1A, el otro parálogo funcional conocido de NLRP1 murino. El estudio identificó un ratón portador de una mutación de ganancia de función de cambio de sentido en NLRP1A (Q593P) que activa las respuestas del inflamasoma . El mecanismo de activación de NLRP1A de tipo silvestre no está claro. ^{[ 26 ]}

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9C000 (proteína 1 que contiene dominios NACHT, LRR y PYD) en el PDBe-KB .