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Nicotinamida fosforribosiltransferasa

La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAmPRTasa o NAMPT), anteriormente conocida como factor potenciador de colonias de células pre-B 1 (PBEF1) o visfatina para su forma ext...

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La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAmPRTasa o NAMPT), anteriormente conocida como factor potenciador de colonias de células pre-B 1 (PBEF1) o visfatina para su forma extracelular (eNAMPT), [ 5 ] es una enzima que en humanos está codificada por el gen NAMPT . [ 6 ] La forma intracelular de esta proteína (iNAMPT) es la enzima limitante de la velocidad en la vía de recuperación del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) que convierte la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN), responsable de la mayor parte de la formación de NAD+ en mamíferos. [ 7 ] La iNAMPT también puede catalizar la síntesis de NMN a partir de pirofosfato de fosforribosil (PRPP) cuando hay ATP presente. [ 8 ] Se ha informado que eNAMPT es una citocina (PBEF) que activa TLR4 , [ 9 ] que promueve la maduración de las células B y que inhibe la apoptosis de los neutrófilos .

Función

La nicotinamida fosforribosiltransferasa (iNAMPT) cataliza la condensación del fosforribosil pirofosfato con nicotinamida (NAM) para producir nicotinamida mononucleótido (NMN) y pirofosfato (PP i ). Este es el primer paso en la biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). [ 7 ] [ 10 ] Esta reacción permite una vía de recuperación , en la que la NAM se recicla a partir de enzimas que utilizan NAD+ ( sirtuinas , PARP , CD38 ) ya que estas producen NAM como producto de desecho. Por lo tanto, esta reacción es una fuente importante de producción de NAD+ en el cuerpo. [ 10 ] La síntesis de novo de NAD+ a partir de triptófano ocurre solo en el hígado y el riñón, predominantemente en el hígado. [ 10 ]

La enzima se clasifica como una glicosiltransferasa . [ 11 ]

Expresión y regulación

El hígado tiene la mayor actividad de iNAMPT de todos los órganos, aproximadamente 10-20 veces mayor que la del riñón, el bazo, el corazón, el músculo, el cerebro o el pulmón. [ 12 ] La iNAMPT se regula negativamente por un aumento de miR-34a en la obesidad a través de un sitio de unión funcional 3'UTR del ARNm de iNAMPT, lo que resulta en una reducción de NAD(+) y una disminución de la actividad de SIRT1 . [ 13 ]

Los atletas entrenados en resistencia tienen el doble de expresión de iNAMPT en el músculo esquelético en comparación con las personas diabéticas tipo 2 sedentarias. [ 14 ] En un estudio de seis semanas que comparó piernas entrenadas con ejercicio de resistencia con piernas no entrenadas, se observó un aumento de iNAMPT en las piernas entrenadas en resistencia. [ 14 ] Un estudio de 21 adultos  jóvenes (menores de  36 años) y 22 adultos  mayores (mayores de  54 años) sometidos a 12 semanas de ejercicio aeróbico y de resistencia mostró que el ejercicio aeróbico aumentó el iNAMPT del músculo esquelético en un 12 % y un 28 % en jóvenes y mayores (respectivamente) y el ejercicio de resistencia lo aumentó en un 25 % y un 30 % en jóvenes y mayores (respectivamente). [ 15 ]

El envejecimiento, la obesidad y la inflamación crónica reducen la iNAMPT (y, en consecuencia, el NAD+) en múltiples tejidos, [ 16 ] y se ha demostrado que la actividad de la NAMPT promueve una reprogramación transcripcional proinflamatoria de las células inmunitarias (por ejemplo, macrófagos [ 17 ] ) y los astrocitos residentes del cerebro . [ 18 ]

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es nicotinamida-nucleótido:difosfato fosfo-alfa-D-ribosiltransferasa . Otros nombres de uso común incluyen: [ 11 ]

  • NMN pirofosforilasa,
  • pirofosforilasa de mononucleótido de nicotinamida,
  • sintetasa de mononucleótido de nicotinamida y
  • NMN sintetasa.

NAMPT extracelular

La NAMPT extracelular (eNAMPT) es funcionalmente diferente de la NAMPT intracelular (iNAMPT) y menos comprendida (por eso la enzima ha recibido tantos nombres: NAMPT, PBEF y visfatina). [ 5 ] La iNAMPT es secretada por muchos tipos de células (principalmente adipocitos ) para convertirse en eNAMPT. La enzima sirtuina 1 (SIRT1) es necesaria para la secreción de eNAMPT del tejido adiposo . [ 19 ] La eNAMPT podría actuar más como una citocina , aunque su receptor (posiblemente TLR4 ) no ha sido probado. [ 8 ] Se ha demostrado que la eNAMPT podría unirse a TLR4 y activarlo. [ 20 ]

La eNAMPT puede existir como dímero o como monómero , pero normalmente circula como dímero. [ 19 ] Como monómero, la eNAMPT tiene efectos proinflamatorios independientes del NAD+, mientras que la forma dimérica de la eNAMPT protege contra estos efectos. [ 19 ]

eNAMPT/PBEF/visfatina fue clonada originalmente como una citocina putativa que demostró mejorar la maduración de precursores de células B en presencia de interleucina-7 (IL-7) y factor de células madre , por lo que se la denominó "factor potenciador de colonias de células pre-B" (PBEF). [ 6 ] Cuando el gen que codifica la nicotinamida fosforribosiltransferasa bacteriana ( nadV ) fue aislado por primera vez en Haemophilus ducreyi , se encontró que exhibía una homología significativa con el gen PBEF de mamíferos. [ 21 ] Rongvaux et al. [ 22 ] demostraron genéticamente que el gen PBEF del ratón confería actividad enzimática Nampt y crecimiento independiente de NAD a bacterias que carecían de nadV. Revollo et al. [ 23 ] determinaron bioquímicamente que el producto del gen PBEF del ratón codifica una enzima eNAMPT, capaz de modular los niveles intracelulares de NAD. Otros han confirmado desde entonces estos hallazgos. [ 24 ] Más recientemente, varios grupos han informado sobre la estructura cristalina de Nampt/PBEF/visfatina y todos muestran que esta proteína es una enzima fosforribosiltransferasa dimérica de tipo II involucrada en la biosíntesis de NAD. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Se ha demostrado que la eNAMPT es más activa enzimáticamente que la iNAMPT, lo que respalda la propuesta de que la eNAMPT del tejido adiposo aumenta el NAD+ en tejidos con bajos niveles de iNAMPT, especialmente en las células beta pancreáticas y las neuronas cerebrales . [ 28 ]

Retractación de la afirmación sobre las hormonas

Aunque la función de citocina original de PBEF no se ha confirmado hasta la fecha, otros han informado o sugerido una función similar a la de una citocina para esta proteína. [ 29 ] En particular, Nampt/PBEF fue recientemente reidentificado como una "nueva hormona derivada de la grasa visceral" llamada visfatina. [ 30 ] Se informa que la visfatina está enriquecida en la grasa visceral tanto de humanos como de ratones y que sus niveles plasmáticos aumentan durante el desarrollo de la obesidad. [ 30 ] Cabe destacar que se informa que la visfatina ejerce efectos miméticos de la insulina en células cultivadas y que reduce los niveles de glucosa plasmática en ratones al unirse y activar el receptor de insulina. [ 30 ] Sin embargo, la relevancia fisiológica de la visfatina aún está en duda porque su concentración plasmática es de 40 a 100 veces menor que la de la insulina a pesar de tener una afinidad de unión al receptor similar. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Además, la capacidad de la visfatina para unirse y activar el receptor de insulina aún no ha sido confirmada por otros grupos.

El 26 de octubre de 2007, A. Fukuhara (primer autor), I. Shimomura (autor principal) y los demás coautores del artículo, [ 30 ] quienes describieron por primera vez la visfatina como una hormona derivada de la grasa visceral que actúa uniéndose y activando el receptor de insulina , retractaron el artículo completo [ 30 ] a sugerencia del editor de la revista 'Science' y recomendación del Consejo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka después de un informe del Comité para la Integridad de la Investigación . [ 33 ]

Como objetivo farmacológico

La NAMPT se ha investigado cada vez más como una posible diana farmacológica, ya que los activadores de la NAMPT tienen posibles aplicaciones como fármacos antienvejecimiento, mientras que los inhibidores de la NAMPT pueden ser útiles para el tratamiento de ciertas formas de cáncer. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]

Debido a que las células cancerosas utilizan una mayor glucólisis , y debido a que el NAD mejora la glucólisis, la iNAMPT a menudo se amplifica en las células cancerosas. [ 41 ] [ 42 ] APO866 (FK866) es un fármaco experimental que inhibe esta enzima. Se probó para el tratamiento del melanoma avanzado , el linfoma cutáneo de células T (CTL) y la leucemia linfocítica crónica B refractaria o recidivante , pero se abandonó el desarrollo debido a los resultados de eficacia decepcionantes en los ensayos. [ 43 ] Sin embargo, se ha demostrado que inhibe la transición epitelio-mesenquimal (EMT) e inhibe la angiogénesis asociada al tumor , [ 9 ] y puede ser útil para otras indicaciones médicas.

La empresa biomédica antienvejecimiento Calico ha obtenido la licencia de los análogos experimentales de P7C3 implicados en la mejora de la actividad de iNAMPT. [ 44 ] Se ha demostrado en varias publicaciones que los compuestos P7C3 son beneficiosos en modelos animales de neurodegeneración relacionada con la edad. [ 45 ] [ 46 ]

Ligandos

Activadores [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]
inhibidores

Referencias

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Lecturas adicionales

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