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óxido nítrico sintasa

Las óxido nítrico sintasas ( NOS ) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina . El NO es una molécula de señalización ce...

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Las óxido nítrico sintasas ( NOS ) son una familia de enzimas que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina . El NO es una molécula de señalización celular importante . Ayuda a modular el tono vascular , la secreción de insulina , el tono de las vías respiratorias y la peristalsis , y está involucrado en la angiogénesis y el desarrollo neuronal. Puede funcionar como un neurotransmisor retrógrado . El óxido nítrico está mediado en mamíferos por las isoenzimas controladas por calcio - calmodulina eNOS ( NOS endotelial ) y nNOS (NOS neuronal). [ 2 ] La isoforma inducible, iNOS, involucrada en la respuesta inmune, se une a la calmodulina en concentraciones fisiológicamente relevantes y produce NO como mecanismo de defensa inmune, ya que el NO es un radical libre con un electrón desapareado. Es la causa próxima del choque séptico y puede funcionar en enfermedades autoinmunes .

En el contexto de la biología eucariota , la óxido nítrico sintasa se refiere a la óxido nítrico sintasa (NADPH) ( EC 1.14.13.39 ), que cataliza la reacción: [ 3 ]

Las isoformas de NOS catalizan otras fugas y reacciones secundarias, como la producción de superóxido a expensas del NADPH. Por lo tanto, esta estequiometría no se observa generalmente y refleja los tres electrones que el NADPH suministra por cada NO.

Las isoenzimas NOS eucariotas son catalíticamente autosuficientes. El flujo de electrones es: NADPH → FAD → FMN → hemo → O 2 . La tetrahidrobiopterina proporciona un electrón adicional durante el ciclo catalítico que se reemplaza durante el recambio. El zinc , aunque no es un cofactor, también participa pero como elemento estructural. [ 4 ] Las NOS son únicas porque utilizan cinco cofactores y son la única enzima conocida que se une al flavín adenín dinucleótido (FAD), flavín mononucleótido (FMN), hemo , tetrahidrobiopterina (BH 4 ) y calmodulina .

El número EC 1.14.13.39 se refiere específicamente a sintasas con dominios de oxigenasa y reductasa unidos, es decir, sintasas de NO "catalíticamente autosuficientes". Este tipo de sintasa se encuentra en eucariotas y, mediante la adquisición independiente de dominios, en Sorangium cellulosum . La mayoría de las bacterias y arqueas tienen una versión que solo posee un dominio de oxidasa y depende de una proteína asociada; estas se clasifican como EC 1.14.14.47 " óxido nítrico sintasa (flavodoxina) ". Los dominios de oxigenasa de todas estas enzimas comparten un ancestro común (véase el recuadro informativo "dominio de oxigenasa"). [ 5 ] [ 6 ]

Distribución de las especies

Se ha identificado la síntesis de NO derivada de arginina en mamíferos, peces, aves, invertebrados y bacterias. [ 7 ]

Los mamíferos son los mejor estudiados, donde tres genes distintos codifican las isoenzimas de la NOS : neuronal (nNOS o NOS-1), inducible por citocinas (iNOS o NOS-2) y endotelial (eNOS o NOS-3). La iNOS y la nNOS son solubles y se encuentran predominantemente en el citosol , mientras que la eNOS está asociada a la membrana. Se ha encontrado evidencia de señalización de NO en plantas, pero los genomas de las plantas carecen de homólogos de la superfamilia que genera NO en otros reinos. [ 3 ]

Reacción química

Las óxido nítrico sintasas producen NO catalizando una oxidación de cinco electrones del nitrógeno guanidino de la L -arginina ( L -Arg). La oxidación de la L -Arg a L -citrulina se produce mediante dos reacciones sucesivas de monooxigenación, generando Nω - hidroxi- L -arginina (NOHLA) como intermediario. Se consumen 2  moles de O₂ y 1,5  moles de NADPH por cada mol de NO formado. [ 3 ]

Función

En los mamíferos, la isoforma endotelial es el principal generador de señales en el control del tono vascular, la secreción de insulina y el tono de las vías respiratorias , y participa en la regulación de la función cardíaca y la angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se ha demostrado que el NO producido por la eNOS es un vasodilatador idéntico al factor relajante derivado del endotelio producido en respuesta a la fuerza de cizallamiento debida al aumento del flujo sanguíneo en las arterias. Esto dilata los vasos sanguíneos al relajar el músculo liso de sus revestimientos. La eNOS es el principal regulador del tono del músculo liso. El NO activa la guanilato ciclasa , que induce la relajación del músculo liso mediante:

La eNOS desempeña un papel fundamental en el desarrollo cardíaco embrionario y la morfogénesis de las arterias coronarias y las válvulas cardíacas. [ 8 ]

La isoforma neuronal participa en el desarrollo del sistema nervioso. Funciona como un neurotransmisor retrógrado importante en la potenciación a largo plazo y, por lo tanto, es probable que sea importante en la memoria y el aprendizaje. La nNOS tiene muchas otras funciones fisiológicas, incluyendo la regulación de la función cardíaca y la peristalsis, así como la excitación sexual en hombres y mujeres. Una forma de nNOS generada por empalme alternativo es una proteína muscular importante que produce señales en respuesta a la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (RS). La nNOS en el corazón protege contra la arritmia cardíaca inducida por el infarto de miocardio. [ 9 ]

El principal receptor del NO producido por la eNOS y la nNOS es la guanilato ciclasa soluble, pero se han identificado muchos objetivos secundarios. La S-nitrosilación parece ser un mecanismo de acción importante.

La isoforma inducible iNOS produce grandes cantidades de NO como mecanismo de defensa. Es sintetizada por muchos tipos de células en respuesta a las citoquinas y es un factor importante en la respuesta del organismo ante ataques de parásitos, infecciones bacterianas y el crecimiento de tumores. También es la causa del choque séptico y puede desempeñar un papel en muchas enfermedades de etiología autoinmune.

La señalización de la NOS interviene en el desarrollo y la fecundación de los vertebrados. Se ha relacionado con las transiciones entre los estados vegetativo y reproductivo en invertebrados, y con la diferenciación que conduce a la formación de esporas en mohos mucilaginosos. El NO producido por la NOS bacteriana protege contra el daño oxidativo.

La actividad de la NOS también se ha correlacionado con episodios depresivos mayores (EDM) en el contexto del trastorno depresivo mayor , en un amplio estudio de tratamiento de casos y controles publicado a mediados de 2021. Se compararon 460 pacientes con un episodio depresivo mayor actual con 895 pacientes sanos, y al medir la relación L-citrulina/L-arginina antes y después de 3 a 6 meses de tratamiento antidepresivo, los resultados indican que los pacientes en un episodio depresivo mayor tienen una actividad de la NOS significativamente menor en comparación con los pacientes sanos, mientras que el tratamiento con antidepresivos elevó significativamente los niveles de actividad de la NOS en pacientes en un episodio depresivo mayor. [ 10 ]

isoformas de mamíferos

Los distintos miembros de la familia NOS están codificados por genes separados. [ 11 ] En mamíferos se conocen tres isoformas: dos constitutivas (cNOS) y una inducible (iNOS). [ 12 ] La clonación de las enzimas NOS indica que la cNOS incluye tanto la constitutiva cerebral ( NOS1 ) como la constitutiva endotelial ( NOS3 ); la tercera es el gen inducible ( NOS2 ). [ 12 ] Recientemente, se ha demostrado la actividad de la NOS en varias especies bacterianas, incluidos los conocidos patógenos Bacillus anthracis y Staphylococcus aureus. [ 13 ]

Las diferentes formas de NO sintasa se han clasificado de la siguiente manera:

nNOS

La NOS neuronal (nNOS) produce NO en el tejido nervioso tanto en el sistema nervioso central como en el periférico . Sus funciones incluyen: [ 14 ]

  • Plasticidad sináptica en el sistema nervioso central (SNC)
  • Relajación del músculo liso
  • Regulación central de la presión arterial
  • Vasodilatación a través de los nervios nitrérgicos periféricos

La NOS neuronal también participa en la comunicación celular y se asocia a las membranas plasmáticas. La acción de la nNOS puede ser inhibida por NPA ( N-propil-L-arginina ). Esta forma de la enzima es inhibida específicamente por 7-nitroindazola . [ 15 ]

La localización subcelular de la nNOS en el músculo esquelético está mediada por el anclaje de la nNOS a la distrofina . La nNOS contiene un dominio N-terminal adicional, el dominio PDZ . [ 16 ]

El gen que codifica para nNOS se encuentra en el cromosoma 12. [ 17 ]

iNOS

A diferencia de la regulación crítica dependiente del calcio de las enzimas NOS constitutivas (nNOS y eNOS), la iNOS se ha descrito como insensible al calcio, probablemente debido a su estrecha interacción no covalente con la calmodulina (CaM) y el Ca²⁺ . El gen que codifica la iNOS se encuentra en el cromosoma 17. [ 17 ] Si bien la evidencia de la expresión basal de iNOS ha sido difícil de obtener, la activación dependiente de IRF1 y NF-κB del promotor de la NOS inducible respalda una estimulación de este transcrito mediada por la inflamación. La iNOS produce grandes cantidades de NO tras la estimulación, como la producida por citocinas proinflamatorias (por ejemplo, interleucina-1 , factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma ). [ 18 ]

La inducción de la iNOS de alto rendimiento suele ocurrir en un entorno oxidativo, por lo que los altos niveles de NO tienen la oportunidad de reaccionar con el superóxido, lo que conduce a la formación de peroxinitrito y a la toxicidad celular. Estas propiedades pueden definir las funciones de la iNOS en la inmunidad del huésped, permitiendo su participación en actividades antimicrobianas y antitumorales como parte del estallido oxidativo de los macrófagos. [ 19 ]

Se ha sugerido que la generación patológica de óxido nítrico a través del aumento de la producción de iNOS puede disminuir los movimientos ciliares tubáricos y las contracciones del músculo liso y, por lo tanto, afectar el transporte embrionario, lo que en consecuencia puede resultar en un embarazo ectópico . [ 20 ]

eNOS

La NOS endotelial (eNOS), también conocida como óxido nítrico sintasa 3 (NOS3), genera NO en los vasos sanguíneos y participa en la regulación de la función vascular. El gen que codifica la eNOS se encuentra en el cromosoma 7. [ 17 ] Una NOS constitutiva dependiente de Ca 2+ proporciona una liberación basal de NO. La eNOS se localiza en las caveolas, un dominio de la membrana plasmática compuesto principalmente por la proteína caveolina 1 , y en el aparato de Golgi. Estas dos poblaciones de eNOS son distintas, pero ambas son necesarias para la producción adecuada de NO y la salud celular. [ 21 ] La localización de la eNOS en las membranas endoteliales está mediada por la miristoilación N-terminal cotraduccional y la palmitoilación postraduccional . [ 22 ] Como cofactor esencial para la óxido nítrico sintasa, la suplementación con tetrahidrobiopterina (BH4) ha mostrado resultados beneficiosos para el tratamiento de la disfunción endotelial en experimentos con animales y ensayos clínicos, aunque la tendencia de la BH4 a oxidarse a BH2 sigue siendo un problema. [ 23 ]

Estructura

Las enzimas existen como homodímeros. En eucariotas, cada monómero consta de dos regiones principales: un dominio oxigenasa N-terminal, que pertenece a la clase de proteínas hemo-tiolato, y una reductasa C-terminal multidominio , que es homóloga a la NADPH: citocromo P450 reductasa ( EC 1.6.2.4 ) y otras flavoproteínas. El dominio de unión a FMN es homólogo a las flavodoxinas, y el fragmento de dos dominios que contiene los sitios de unión a FAD y NADPH es homólogo a las flavodoxina-NADPH reductasas. El conector interdominio entre los dominios oxigenasa y reductasa contiene una secuencia de unión a calmodulina . El dominio oxigenasa es una jaula de lámina beta extendida única con sitios de unión para hemo y pterina.

Las NOS pueden ser hemoproteínas diméricas , dependientes de calmodulina o que contienen calmodulina, similares al citocromo p450, que combinan dominios catalíticos de reductasa y oxigenasa en un dímero, contienen tanto flavina adenina dinucleótido (FAD) como flavina mononucleótido (FMN), y llevan a cabo una oxidación de 5' electrones del aminoácido no aromático arginina con la ayuda de tetrahidrobiopterina. [ 24 ]

Las tres isoformas (cada una de las cuales se presume que funciona como un homodímero durante la activación) comparten un dominio reductasa carboxilo-terminal homólogo a la reductasa del citocromo P450 . También comparten un dominio oxigenasa amino-terminal que contiene un grupo prostético hemo , el cual está unido en el centro de la proteína a un dominio de unión a calmodulina . La unión de la calmodulina parece actuar como un "interruptor molecular" que permite el flujo de electrones desde los grupos prostéticos de flavina en el dominio reductasa hacia el hemo. Esto facilita la conversión de O₂ y L - arginina en NO y L -citrulina. El dominio oxigenasa de cada isoforma de NOS también contiene un grupo prostético BH₄ , que es necesario para la generación eficiente de NO. A diferencia de otras enzimas en las que la BH4 se utiliza como fuente de equivalentes reductores y es reciclada por la dihidrobiopterina reductasa ( EC 1.5.1.33 ), la BH4 activa el O2 unido al hemo donando un solo electrón, que luego es recapturado para permitir la liberación de óxido nítrico.

La primera óxido nítrico sintasa identificada se encontró en el tejido neuronal (NOS1 o nNOS); la NOS endotelial (eNOS o NOS3) fue la tercera en ser identificada. Originalmente se clasificaron como de "expresión constitutiva" y "sensibles al Ca²⁺ " , pero ahora se sabe que están presentes en muchos tipos celulares diferentes y que su expresión está regulada bajo condiciones fisiológicas específicas.

En NOS1 y NOS3, las concentraciones fisiológicas de Ca²⁺ en las células regulan la unión de la calmodulina a los "dominios de cierre", iniciando así la transferencia de electrones de las flavinas a los grupos hemo . Por el contrario, la calmodulina permanece firmemente unida a la isoforma inducible e insensible al Ca²⁺ ( iNOS o NOS2) incluso con una baja actividad intracelular de Ca²⁺ , actuando esencialmente como una subunidad de esta isoforma.

El óxido nítrico puede regular la expresión y actividad de la NOS. Específicamente, se ha demostrado que el NO desempeña un importante papel regulador de retroalimentación negativa sobre la NOS3 y, por lo tanto, sobre la función de las células endoteliales vasculares. [ 25 ] Se ha demostrado que este proceso, conocido formalmente como S -nitrosación (y denominado por muchos en el campo como S -nitrosilación), inhibe reversiblemente la actividad de la NOS3 en las células endoteliales vasculares. Este proceso puede ser importante porque está regulado por las condiciones redox celulares y, por lo tanto, puede proporcionar un mecanismo para la asociación entre el "estrés oxidativo" y la disfunción endotelial. Además de la NOS3, se ha encontrado que tanto la NOS1 como la NOS2 están S -nitrosadas, pero la evidencia de la regulación dinámica de esas isoformas de la NOS por este proceso es menos completa . Además, se ha demostrado que tanto la NOS1 como la NOS2 forman complejos ferrosos-nitrosilo en sus grupos prostéticos hemo que pueden actuar parcialmente para autoinactivar estas enzimas bajo ciertas condiciones . Es muy probable que la disponibilidad de L -arginina en algunos tipos celulares sea el factor limitante de la velocidad de producción de óxido nítrico . Esto podría ser especialmente importante tras la inducción de NOS2.

inhibidores

La ronopterina (VAS-203), también conocida como 4-amino-tetrahidrobiopterina (4-ABH 4 ), un análogo de BH 4 (un cofactor de la NOS), es un inhibidor de la NOS que se está desarrollando como agente neuroprotector para el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas .Otros inhibidores de la NOS que se han investigado o se están investigando para un posible uso clínico incluyen cindunistat , A-84643 , ONO-1714 , L-NOARG , NCX-456 , VAS-2381 , GW-273629 , NXN-462 , CKD-712 , KD-7040 y guanidinoetildisulfuro , TFPI, entre otros.

En eucariotas no mamíferos

La NOS se encuentra en muchos grupos de eucariotas (metazoos, hongos, algas, plantas), compartiendo en su mayoría la estructura fusionada de oxigenasa-CAM-flavina-FNR de la NOS de mamíferos. [ 26 ] Sin embargo, pueden existir cambios importantes en la estructura. Por ejemplo, varias NOS de algas tienen un dominio de globina C-terminal , lo que podría conferirles funcionalidad adicional. [ 27 ]

En procariotas

Se ha demostrado que la NOS bacteriana (bNOS) protege a las bacterias contra el estrés oxidativo, diversos antibióticos y la respuesta inmunitaria del huésped. La bNOS desempeña un papel clave en la transcripción de la superóxido dismutasa (SodA). Las bacterias en fase logarítmica tardía que carecen de bNOS no logran aumentar la expresión de SodA, lo que desactiva las defensas contra el estrés oxidativo dañino. Inicialmente, la bNOS podría haber estado presente para preparar la célula para condiciones estresantes, pero ahora parece ayudar a proteger a las bacterias contra los antimicrobianos convencionales. Como aplicación clínica, se podría producir un inhibidor de la bNOS para disminuir la carga de bacterias Gram positivas. [ 28 ] [ 29 ]

Parecen tener una función similar en las arqueas. [ 30 ]

Existen en una amplia variedad de bacterias, incluidas las Gram negativas (la mencionada Sorangium cellulosum es Gram negativa). La NOS [Fe-S] fusionada no es en absoluto rara entre las bacterias, ya que se encuentra en cianobacterias y proteobacterias. [ 26 ]

Véase también

Referencias

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  • Óxido nítrico sintasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1998
  • Universidad de Edimburgo, Facultad de Química - NO sintasa
  • Óxido nítrico sintasa en proteopedia