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Neuroprotección

Una neurona observada bajo un microscopio óptico La neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y/o función neuronal . [ 1 ] En el caso de una lesión ...

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Una neurona observada bajo un microscopio óptico

La neuroprotección se refiere a la preservación relativa de la estructura y/o función neuronal . [ 1 ] En el caso de una lesión continua (una lesión neurodegenerativa), la preservación relativa de la integridad neuronal implica una reducción en la tasa de pérdida neuronal a lo largo del tiempo, que puede expresarse como una ecuación diferencial. [ 1 ] [ 2 ]

Mecanismos de la neurodegeneración y tratamientos asociados.

Es una opción de tratamiento ampliamente explorada para muchos trastornos del sistema nervioso central , incluidas las enfermedades neurodegenerativas , el accidente cerebrovascular , el traumatismo craneoencefálico , la lesión de la médula espinal y el manejo agudo del consumo de neurotoxinas (por ejemplo, sobredosis de metanfetamina ). La neuroprotección tiene como objetivo prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad y las lesiones secundarias deteniendo o al menos ralentizando la pérdida de neuronas . [ 3 ]

A pesar de las diferencias en los síntomas o lesiones asociadas con los trastornos del SNC, muchos de los mecanismos detrás de la neurodegeneración son los mismos. Los mecanismos comunes de lesión neuronal incluyen la disminución del suministro de oxígeno y glucosa al cerebro, la falla energética, el aumento de los niveles de estrés oxidativo , la disfunción mitocondrial, la excitotoxicidad , los cambios inflamatorios, la acumulación de hierro y la agregación de proteínas. [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] De estos mecanismos, los tratamientos neuroprotectores a menudo se dirigen al estrés oxidativo y la excitotoxicidad, ambos altamente asociados con los trastornos del SNC. El estrés oxidativo y la excitotoxicidad no solo pueden desencadenar la muerte de las células neuronales, sino que cuando se combinan tienen efectos sinérgicos que causan incluso más degradación que por separado. [ 7 ] Por lo tanto, limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo es un aspecto muy importante de la neuroprotección. Los tratamientos neuroprotectores comunes son los antagonistas del glutamato y los antioxidantes , que tienen como objetivo limitar la excitotoxicidad y el estrés oxidativo respectivamente.

Excitotoxicidad

La excitotoxicidad por glutamato es uno de los mecanismos más importantes conocidos para desencadenar la muerte celular en los trastornos del SNC . La sobreexcitación de los receptores de glutamato , específicamente los receptores NMDA , permite un aumento en la entrada de iones de calcio (Ca2 + ) debido a la falta de especificidad en el canal iónico que se abre tras la unión del glutamato. [ 7 ] [ 8 ] A medida que el Ca2 + se acumula en la neurona, se superan los niveles de amortiguación del secuestro mitocondrial de Ca2 + , lo que tiene consecuencias importantes para la neurona. [ 7 ] Dado que el Ca2 + es un segundo mensajero y regula un gran número de procesos posteriores, la acumulación de Ca2 + causa una regulación inadecuada de estos procesos, lo que finalmente conduce a la muerte celular. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] También se cree que el Ca2 + desencadena la neuroinflamación, un componente clave en todos los trastornos del SNC. [ 7 ]

antagonistas del glutamato

Los antagonistas del glutamato son el tratamiento principal para prevenir o controlar la excitotoxicidad en los trastornos del sistema nervioso central (SNC). Su objetivo es inhibir la unión del glutamato a los receptores NMDA, evitando así la acumulación de Ca²⁺ y , por consiguiente, la excitotoxicidad. El uso de antagonistas del glutamato presenta un gran desafío, ya que el tratamiento debe superar la selectividad, de modo que la unión solo se inhiba cuando haya excitotoxicidad. Se han explorado diversos antagonistas del glutamato como opciones para los trastornos del SNC, pero muchos han resultado ineficaces o presentan efectos secundarios intolerables. Los antagonistas del glutamato son un tema de investigación de gran interés. A continuación, se presentan algunos de los tratamientos con resultados prometedores para el futuro:

  • Estrógeno: El 17β-estradiol ayuda a regular la excitotoxicidad al inhibir los receptores NMDA, así como otros receptores de glutamato. [ 12 ]
  • Ginsenósido Rd: Los resultados del estudio muestran que el ginsenósido rd atenúa la excitotoxicidad del glutamato. Es importante destacar que los ensayos clínicos del fármaco en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico muestran que es eficaz y no invasivo. [ 8 ]
  • Progesterona : Se sabe que la administración de progesterona ayuda a prevenir lesiones secundarias en pacientes con traumatismo craneoencefálico y accidente cerebrovascular. [ 11 ]
  • Simvastatina : Se ha demostrado que su administración en modelos de enfermedad de Parkinson tiene efectos neuroprotectores pronunciados, incluidos efectos antiinflamatorios debido a la modulación del receptor NMDA. [ 13 ]
  • Memantina : Como antagonista de NMDA de baja afinidad y no competitivo, la memantina inhibe la excitotoxicidad inducida por NMDA, preservando al mismo tiempo cierto grado de señalización de NMDA. [ 14 ]
  • El riluzol es un fármaco antiglutamatérgico que se utiliza para ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.

Estrés oxidativo

Los niveles elevados de estrés oxidativo pueden ser causados ​​en parte por la neuroinflamación, que es una parte muy reconocida de la isquemia cerebral, así como de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica . [ 6 ] [ 7 ] Los niveles elevados de estrés oxidativo son ampliamente el objetivo de los tratamientos neuroprotectores debido a su papel en la causa de la apoptosis neuronal. El estrés oxidativo puede causar directamente la muerte de las células neuronales o puede desencadenar una cascada de eventos que conducen al plegamiento incorrecto de proteínas, disfunción del proteasoma, disfunción mitocondrial o activación de células gliales. [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 15 ] Si se desencadena uno de estos eventos, se produce una mayor neurodegradación, ya que cada uno de estos eventos causa apoptosis de las células neuronales. [ 5 ] [ 6 ] [ 15 ] Al disminuir el estrés oxidativo a través de tratamientos neuroprotectores, se puede inhibir una mayor neurodegradación.

Antioxidantes

Los antioxidantes son el tratamiento principal para controlar los niveles de estrés oxidativo. Actúan eliminando las especies reactivas de oxígeno , que son la causa principal de la neurodegeneración. La eficacia de los antioxidantes para prevenir una mayor neurodegeneración no solo depende de la enfermedad, sino también del sexo, la etnia y la edad. A continuación, se enumeran algunos antioxidantes comunes que han demostrado ser eficaces para reducir el estrés oxidativo en al menos una enfermedad neurodegenerativa:

  • Acetilcisteína : Actúa sobre una amplia gama de factores relevantes para la fisiopatología de múltiples trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo la transmisión glutamatérgica, el antioxidante glutatión , las neurotrofinas, la apoptosis, la función mitocondrial y las vías inflamatorias. [ 16 ] [ 17 ]
  • Crocina : Derivada del azafrán , se ha demostrado que la crocina es un potente antioxidante neuronal . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
  • Estrógeno: Se ha demostrado que el 17α-estradiol y el 17β-estradiol son eficaces como antioxidantes. El potencial de estos fármacos es enorme. El 17α-estradiol es el estereoisómero no estrogénico del 17β-estradiol. La eficacia del 17α-estradiol es importante porque demuestra que el mecanismo depende de la presencia del grupo hidroxilo específico, pero es independiente de la activación de los receptores de estrógeno. Esto significa que se pueden desarrollar más antioxidantes con cadenas laterales voluminosas para que no se unan al receptor pero conserven las propiedades antioxidantes. [ 21 ]
  • Aceite de pescado : Contiene ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se sabe que contrarrestan el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Tiene un alto potencial neuroprotector y se están realizando muchos estudios para analizar sus efectos en enfermedades neurodegenerativas [ 22 ].
  • Minociclina : La minociclina es un compuesto de tetraciclina semisintético capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Se la conoce por ser un potente antioxidante y posee amplias propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que la minociclina tiene actividad neuroprotectora en el SNC en casos de enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y ELA. [ 23 ] [ 24 ]
  • PQQ : La pirroloquinolina quinona (PQQ), como antioxidante, tiene múltiples modos de neuroprotección.
  • Resveratrol : El resveratrol previene el estrés oxidativo al atenuar la citotoxicidad inducida por peróxido de hidrógeno y la acumulación intracelular de especies reactivas de oxígeno (ROS). Se ha demostrado que ejerce efectos protectores en múltiples trastornos neurológicos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la ELA, así como en la isquemia cerebral. [ 25 ] [ 26 ]
  • Vinpocetina : La vinpocetina ejerce efectos neuroprotectores en la isquemia cerebral a través de acciones sobre canales catiónicos, receptores de glutamato y otras vías. [ 27 ] La disminución de dopamina producida por la vinpocetina puede contribuir a su acción protectora contra el daño oxidativo, particularmente en estructuras ricas en dopamina. [ 28 ] La vinpocetina, como agente antiinflamatorio único, puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias. [ 29 ] Aumenta el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación. [ 30 ]
  • THC : El delta 9-tetrahidrocannabinol ejerce efectos neuroprotectores y antioxidantes al inhibir la neurotoxicidad del NMDA en cultivos neuronales expuestos a niveles tóxicos del neurotransmisor glutamato. [ 31 ]
  • Vitamina E : La vitamina E ha mostrado respuestas variables como antioxidante dependiendo de la enfermedad neurodegenerativa que se esté tratando. Es más eficaz en la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores cuestionables en el tratamiento de la ELA. Un metaanálisis con 135.967 participantes mostró una relación significativa entre la dosis de vitamina E y la mortalidad por todas las causas, observándose un aumento de la mortalidad por todas las causas con dosis iguales o superiores a 400 UI al día. Sin embargo, se observa una disminución de la mortalidad por todas las causas con dosis más bajas, siendo la dosis óptima de 150 UI al día. [ 32 ] La vitamina E es ineficaz para la neuroprotección en la enfermedad de Parkinson. [ 5 ] [ 6 ]
  • El ginseng Panax es una planta que posee una buena capacidad antioxidante y también aumenta las enzimas antioxidantes y reduce la generación de ROS y MDA en diversos tejidos como el corazón, los pulmones, los riñones y el hígado en modelos animales. [ 33 ] [ 34 ]

Otros enfoques para la neuroprotección

Estimulantes

Los estimulantes del receptor NMDA pueden provocar excitotoxicidad por glutamato y calcio , así como neuroinflamación . Sin embargo, otros estimulantes, en dosis adecuadas, pueden tener un efecto neuroprotector.

  • Selegilina : Se ha demostrado que ralentiza la progresión temprana de la enfermedad de Parkinson y retrasa la aparición de la discapacidad en un promedio de nueve meses. [ 5 ]
  • Nicotina : Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Parkinson en estudios realizados con monos y humanos. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
  • Cafeína : Es protectora contra la enfermedad de Parkinson. [ 36 ] [ 38 ] La cafeína induce la síntesis de glutatión neuronal al promover la captación de cisteína, lo que conduce a la neuroprotección. [ 39 ]

Neuroprotectores (cerebroprotectores) para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

Cuando se aplican para proteger el cerebro de los efectos del accidente cerebrovascular isquémico agudo , los neuroprotectores suelen denominarse cerebroprotectores . [ 40 ] Se han probado más de 150 fármacos en ensayos clínicos, lo que ha llevado a la aprobación regulatoria del activador tisular del plasminógeno en varios países y a la aprobación de edaravona en Japón. [ 41 ]

La nerinetida , un péptido lineal de 20 aminoácidos que previene la interacción de PSD-95 con los receptores NMDA , [ 42 ] muestra beneficios en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico que posteriormente reciben trombolisis. [ 43 ]

Neuroprotección inducida por el ejercicio

Introducción

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) se caracterizan por una disfunción progresiva del sistema nervioso que favorece la muerte neuronal y un deterioro funcional grave. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Dependiendo de la enfermedad, la neurodegeneración puede resultar en deterioro motor, deterioro cognitivo o una combinación de ambos. [ 45 ] [ 47 ] En las diversas patologías de EN, persisten características comunes fundamentales, a saber, la acumulación de proteínas anormales, [ 45 ] [ 46 ] generalmente como consecuencia de una proteostasis disfuncional . [ 46 ] La acumulación aberrante de proteínas estimula tanto la neuroinflamación [ 45 ] como la muerte neuronal. [ 45 ] [ 46 ] Actualmente, las terapias dirigidas a abordar las enfermedades neurodegenerativas son limitadas. [ 44 ]

Existe una cantidad sustancial de evidencia que respalda el efecto positivo del ejercicio sobre los comportamientos cognitivos tanto en poblaciones sanas como en aquellas afectadas por trastornos neurocognitivos (TNC). [ 48 ] Específicamente, se ha demostrado que el ejercicio proporciona efectos positivos sobre el aprendizaje, la memoria y la función ejecutiva, al tiempo que revierte los déficits cognitivos asociados con la edad. [ 45 ] [ 48 ] El ejercicio regular de intensidad moderada ha demostrado ser una intervención no farmacológica potencialmente potente en el tratamiento de personas diagnosticadas con TNC; puede reducir el riesgo de inicio y ralentizar la progresión. [ 44 ] [ 45 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Por lo tanto, se entiende que el ejercicio es neuroprotector, permitiendo la preservación parcial o completa o la restauración de la integridad y la función neuronal. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]

Se cree que la neuroprotección inducida por el ejercicio se lleva a cabo, en parte, a través de las neurotrofinas . Se ha demostrado que el ejercicio induce una cascada de mecanismos moleculares, que generalmente involucran diversas neurotrofinas. [ 44 ] Si bien se entiende que el ejercicio físico aumenta las neurotrofinas, aún no se ha dilucidado completamente cómo el ejercicio logra esto. [ 49 ] [ 50 ] Los conocimientos actuales sugieren que, a través de la estimulación de neurotrofinas inducida por el ejercicio, este puede estimular directamente la neurogénesis y, por lo tanto, rescatar la función cognitiva del deterioro relacionado con la edad. [ 49 ] [ 51 ]

Factores neurotróficos

Las neurotrofinas son una familia de factores de crecimiento peptídicos cruciales para el mantenimiento de la plasticidad estructural y funcional del cerebro [ 49 ] [ 52 ] [ 46 ] , además de la respuesta del cerebro al envejecimiento y la enfermedad. [ 46 ] Específicamente, actúan como proteínas de señalización que regulan la supervivencia, la morfología y la fisiología neuronal. [ 45 ] [ 47 ] Las neurotrofinas son relevantes para comprender la ND porque son importantes reguladores de la neurogénesis adulta . [ 49 ] Estas moléculas se unen a receptores específicos de la superficie celular en las neuronas. [ 46 ] Un receptor compartido por todas las neurotrofinas es el p75 NTR , un receptor de baja afinidad; el p75 NTR tiene implicaciones en diversos comportamientos de las células neuronales relevantes en el envejecimiento, a saber, el desarrollo, la supervivencia y la función celular. [ 46 ]

Si bien existen numerosas neurotrofinas, las que han despertado interés por su efecto neuroprotector inducido por el ejercicio durante la ND son el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso (NGF) . [ 44 ] [ 49 ] [ 50 ] Durante la ND, estas neurotrofinas se regulan significativamente a la baja, pero el ejercicio físico ha demostrado atenuar esta disminución. [ 45 ] [ 49 ] [ 50 ]

BDNF

Figura 1: Estructura del factor neurotrófico derivado del cerebro humano (BDNF) predicha por AlphaFold.

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una proteína pequeña secretada [ 46 ] que actúa como un factor trófico cuya actividad es fundamental para mediar la neuroprotección potente inducida por el ejercicio. [ 44 ] [ 49 ] [ 53 ] El BDNF se expresa constitutivamente; sin embargo, la expresión extracelular endógena generalmente permanece bastante baja, y su estimulación depende de estímulos exógenos, como el ejercicio. [ 46 ] El BDNF se produce en el cerebro, [ 45 ] [ 52 ] [ 53 ] la retina, [ 53 ] y el músculo esquelético. [ 45 ] [ 52 ] En el cerebro envejecido, el equilibrio entre proBDNF y BDNF maduro se desplaza hacia favor del pro-BDNF, desplazando el entorno cerebral a un estado patogénico que contribuye al deterioro cognitivo y la disfunción neuronal. [ 46 ]

Además de inducir la translocación de BDNF derivado del músculo esquelético a través de la barrera hematoencefálica , [ 45 ] los períodos agudos y crónicos de ejercicio físico aumentan fuertemente la expresión de BDNF en el cerebro, específicamente en el hipocampo. [ 44 ] [ 49 ] Adicionalmente, los niveles periféricos de BDNF también aumentan durante los períodos de ejercicio. En ambos casos, la duración y la intensidad del ejercicio se correlacionan positivamente con el grado de regulación positiva del factor, [ 44 ] [ 49 ] [ 52 ] siendo el ejercicio de intensidad moderada el ejercicio de menor intensidad capaz de inducir un efecto significativo. [ 52 ] Si bien existe una correlación positiva entre la intensidad del ejercicio y la expresión de BDNF, esta relación se vuelve lineal en intensidades de ejercicio iguales o superiores al 65% del VO2máx . [ 52 ] Debido a que su producción es estimulada por el ejercicio, el BDNF se clasifica como una exerkina . [ 45 ]

Además de apoyar la neurogénesis en el hipocampo, [ 45 ] BDNF apoya procesos relevantes para la cognición, la neuroplasticidad, la angiogénesis, el aprendizaje y la memoria. [ 49 ] Se cree que actúa mediante la unión a la tirosina quinasa del receptor B (TrkB) ; la interacción BDNF-TrkB activa vías de señalización posteriores que inducen las funciones efectoras de BDNF. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 53 ] Estas vías incluyen la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) , Akt , la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la fosfolipasa C-γ (PLC-γ) . [ 44 ] [ 45 ] A través de estas vías, el BDNF es capaz de atenuar los efectos de la ND al promover la neuroplasticidad , [ 44 ] [ 45 ] la supervivencia neuronal, [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] la sinaptogénesis y reforzar la reserva cognitiva . [ 44 ]

Aunque existe evidencia clara que establece la relación entre el ejercicio físico y el aumento de los niveles de BDNF, aún no se comprenden los mecanismos moleculares subyacentes exactos que producen este efecto. [ 49 ] [ 54 ]

NGF

Figura 2: Estructura prevista del factor de crecimiento nervioso humano (NGF).

El factor de crecimiento nervioso (NGF) es un factor proteico responsable de regular el crecimiento, la supervivencia y la maduración de las neuronas simpáticas y sensoriales . [ 49 ] A través de su unión al receptor tirosina quinasa A (TrkA) , [ 49 ] [ 46 ] [ 53 ] un receptor de alta afinidad involucrado en la diferenciación neuronal y la apoptosis, [ 53 ] y el receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) , el NGF es capaz de ejercer efectos neuroprotectores al activar vías de señalización posteriores involucradas en la supervivencia y diferenciación celular. [ 49 ] [ 53 ] Específicamente, la interacción ligando-receptor del NGF es capaz de estimular las vías de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa B (Akt), [ 49 ] [ 53 ] lo que previene la apoptosis a través del aumento de la expresión de la proteína bcl-2 y la disminución de la expresión de la proteína bax . [ 53 ] El NGF también es capaz de estimular la vía de la fosfolipasa C-γ (PLCγ) . [ 49 ] [ 53 ] La señalización del NGF afecta especialmente a las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal (BFCN), donde la pérdida de NGF puede provocar deterioros cognitivos, en gran medida los implicados con la enfermedad de Alzheimer . [ 46 ]

Si bien se ha confirmado el papel del NGF en los procesos mnemónicos, su función en la plasticidad cerebral inducida por el ejercicio sigue siendo en gran medida desconocida. [ 49 ] Los datos clínicos sugieren que el NGF es un compuesto neurotrófico que se regula positivamente después del ejercicio físico. [ 49 ] Se entiende que el aumento de NGF inducido por el ejercicio depende de la intensidad del ejercicio, y las formas más intensas de ejercicio producen aumentos más pronunciados. [ 49 ] Sin embargo, aunque existe una clara relación entre la expresión de NGF y el ejercicio, los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo desconocidos. [ 49 ]

Tratamientos neuroprotectores adicionales

Existen más opciones de tratamiento neuroprotector que actúan sobre diferentes mecanismos de neurodegeneración. Se siguen realizando investigaciones para encontrar métodos eficaces que prevengan la aparición o la progresión de enfermedades neurodegenerativas o lesiones secundarias. Entre ellas se incluyen:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

Artículos

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  • Venkatesan R, Ji E, Kim SY (2015). "Fitoquímicos que regulan las enfermedades neurodegenerativas mediante la modulación de las neurotrofinas: una revisión exhaustiva" . BioMed Research International . 2015 814068. doi : 10.1155/2015/814068 . PMC 4446472. PMID 26075266 .  

Libros

  • Jain KK (2011). Manual de neuroprotección . Totowa, NJ: Humana Press. ISBN 978-1-61779-048-5.
  • Borsello T (2007). Métodos y protocolos de neuroprotección (Métodos en biología molecular) . Totowa, NJ: Humana Press. 239 págs . ISBN  978-1-58829-666-5.
  • Alzheimer C (2002). Biología molecular y celular de la neuroprotección en el SNC . Nueva York: Kluwer Academic / Plenum Publishers. ISBN 978-0-306-47414-9.
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