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enfermedad de Niemann-Pick

La enfermedad de Niemann-Pick ( NP ), también conocida como deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) , es un grupo de enfermedades genéticas raras de gravedad variable. Se t...

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La enfermedad de Niemann-Pick ( NP ), también conocida como deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) , es un grupo de enfermedades genéticas raras de gravedad variable. Se trata de trastornos metabólicos hereditarios en los que la esfingomielina se acumula en los lisosomas de las células de diversos órganos. Los tipos A, A/B y B de NP son causados ​​por mutaciones en el gen SMPD1 , que provoca una deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASM). El tipo C de NP se considera ahora una enfermedad independiente, ya que el gen SMPD1 no está implicado y no existe deficiencia de ASM.

Estos trastornos implican un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos , que son grasas presentes en las membranas celulares. Pueden considerarse un tipo de esfingolipidosis , que se incluye dentro de la familia más amplia de las enfermedades de almacenamiento lisosomal . [ 2 ]

Signos y síntomas

Los síntomas están relacionados con los órganos donde se acumula la esfingomielina. El agrandamiento del hígado y el bazo ( hepatoesplenomegalia ) puede causar disminución del apetito, distensión abdominal y dolor. El agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también puede causar niveles bajos de plaquetas en la sangre ( trombocitopenia ).

La acumulación de esfingomielina en el sistema nervioso central (incluido el cerebelo ) produce marcha inestable ( ataxia ), dificultad para hablar ( disartria ) y dificultad para tragar ( disfagia ). La disfunción de los ganglios basales causa postura anormal de las extremidades, el tronco y la cara ( distonía ). La enfermedad del tronco encefálico superior produce alteración de los movimientos oculares rápidos voluntarios (parálisis supranuclear de la mirada). Una enfermedad más generalizada que afecta la corteza cerebral y las estructuras subcorticales causa una pérdida gradual de las capacidades intelectuales, provocando demencia y convulsiones .

Los huesos también pueden verse afectados, pudiendo la enfermedad causar agrandamiento de las cavidades de la médula ósea , adelgazamiento del hueso cortical o una deformación del hueso de la cadera llamada coxa vara . También se presentan trastornos del sueño, como inversión del sueño , somnolencia diurna e insomnio. Asimismo, se observa cataplejía gelástica , que es la pérdida repentina del tono muscular al reír.

Causas

La enfermedad de Niemann-Pick tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

Las mutaciones en el gen SMPD1 causan los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick. Producen una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida , que degrada el lípido esfingomielina . [ 3 ]

Las mutaciones en NPC1 o NPC2 causan la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC), que afecta a una proteína utilizada para transportar lípidos. [ 3 ]

El tipo D se separó originalmente del tipo C para delimitar un grupo de pacientes con trastornos idénticos que compartían una ascendencia común de Nueva Escocia . Se sabe que los pacientes de este grupo comparten una mutación específica en el gen NPC1 , por lo que se utiliza la sigla NPC para ambos grupos. Antes de que se describieran los defectos moleculares, a principios de la década de 1980 se propusieron los términos "Niemann-Pick tipo I" y "Niemann-Pick tipo II" para diferenciar las formas de la enfermedad con altos y bajos niveles de esfingomielina.

La enfermedad de Niemann-Pick se hereda de forma autosómica recesiva , [ 4 ] [ 5 ] lo que significa que ambas copias o ambos alelos del gen deben ser defectuosos para causar la enfermedad. "Defectuoso" significa que están alterados de una manera que afecta su función. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores: tienen una copia del gen alterado, pero no se ven afectados porque la otra copia produce la enzima. Si ambos padres son portadores, cada embarazo tiene un 25 % de probabilidad de tener un hijo afectado. Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que puedan ser portadoras de la enfermedad.

Fisiopatología

Enfermedad de Niemann-Pick en un niño, 1968

Las enfermedades de Niemann-Pick son un subgrupo de trastornos del almacenamiento de lípidos llamados esfingolipidosis , en los que se acumulan cantidades perjudiciales de sustancias grasas, o lípidos , en el bazo , el hígado , los pulmones , la médula ósea y el cerebro .

En la variante infantil clásica tipo A, una mutación de cambio de sentido causa una deficiencia completa de esfingomielinasa . La esfingomielina es un componente de la membrana celular, incluyendo la membrana de los orgánulos, por lo que la deficiencia enzimática bloquea la degradación de los lípidos, lo que resulta en la acumulación de esfingomielina dentro de los lisosomas en el linaje fagocítico macrófago-monocito. Las células afectadas se agrandan, a veces hasta 90  μm de diámetro, debido a la distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. La histología muestra macrófagos cargados de lípidos en la médula y "histiocitos azul marino" en el examen patológico. Se crean numerosas vacuolas pequeñas de tamaño relativamente uniforme, lo que le da al citoplasma una apariencia espumosa.

Diagnóstico

Para los tipos A y B, los niveles de esfingomielinasa se pueden medir a partir de una muestra de sangre. Para diagnosticar el tipo C, una muestra de piel puede ayudar a determinar si el transportador está afectado mediante la prueba de Filipin, que detecta la acumulación de colesterol no esterificado mediante tinción fluorescente. [ 6 ] [ 7 ]

Clasificación

Los cuatro tipos de enfermedad de Niemann-Pick se dividen en categorías. Las personas con deficiencia de ASM se clasifican en tipos A y B. Los pacientes de tipo A presentan hepatoesplenomegalia en la infancia y afectación profunda del sistema nervioso central, y no suelen sobrevivir más allá de los dos años de edad. Los pacientes de tipo B también presentan hepatoesplenomegalia y alteraciones patológicas en los pulmones, pero generalmente sin afectación del sistema nervioso central. Algunos pueden desarrollar complicaciones graves que ponen en peligro la vida, como insuficiencia hepática, hemorragia, dependencia de oxígeno, infecciones pulmonares y rotura esplénica. Algunos desarrollan cardiopatía coronaria o valvular. En un estudio longitudinal de historia natural, falleció casi el 20 % de los pacientes. En el caso de los clasificados como tipo C, pueden presentar hepatoesplenomegalia leve, pero su sistema nervioso central se ve profundamente afectado. [ 8 ]

  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: infantil clásica
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo B: visceral

Se cree que la enfermedad de Niemann-Pick tipo D (o forma de Nueva Escocia) es la misma afección que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 10 ] También se han descrito dos formas poco caracterizadas de la enfermedad de Niemann-Pick como tipos E y F. [ 11 ]

Tratamiento

En adultos con diabetes tipo B, los médicos intentan mantener los niveles de colesterol dentro de los rangos normales. Si el bazo está agrandado y los niveles de plaquetas bajos, los episodios agudos de sangrado pueden requerir transfusiones de hemoderivados. Si presentan síntomas de enfermedad pulmonar intersticial, pueden necesitar oxígeno. [ 12 ]

Entre los posibles tratamientos se incluyen la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica . Se ha intentado el trasplante de médula ósea para el tipo B. [ 8 ]

En enero de 2009, se autorizó el uso de miglustat (Zavesca) en la Unión Europea para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en personas con enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 13 ] [ 14 ] El medicamento está disponible en Estados Unidos de forma experimental. En marzo de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) solicitó a Actelion información preclínica y clínica adicional sobre miglustat antes de tomar una decisión final sobre su aprobación en Estados Unidos para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 15 ]

La olipudasa alfa (Xenpozyme) fue aprobada para uso médico en Japón en marzo de 2022. [ 16 ]

Arimoclomol (Miplyffa) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [ 17 ] Es el primer medicamento aprobado por la FDA para tratar la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. [ 17 ]

La levacetilleucina (Aqneursa) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [ 18 ] La levacetilleucina es el segundo medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 18 ]

Pronóstico

La enfermedad neurovisceral infantil de Niemann-Pick (ASMD tipo A), de etiología muy variable, suele ser mortal antes de los 3 años de edad. En el tipo B, la gravedad es muy variable y muchos pacientes viven hasta la edad adulta, pudiendo alcanzar una esperanza de vida normal. Se han realizado diagnósticos en la séptima década de la vida. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

El tipo C es un trastorno completamente diferente, que además tiene un pronóstico muy variable.

Incidencia

Se estima que la incidencia entre los judíos asquenazíes es de aproximadamente uno en 40 000 para el tipo A de la enfermedad de Niemann-Pick. [ 3 ] Se estima que la incidencia de los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick en todas las demás poblaciones es de uno en 250 000. [ 3 ] Se estima que la incidencia del tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick es de uno en 150 000. [ 3 ]

Historia

Albert Niemann publicó la primera descripción de lo que ahora se conoce como enfermedad de Niemann-Pick, tipo A, en 1914. Ludwig Pick describió la patología de la enfermedad en una serie de artículos en la década de 1930. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

En 1961, se introdujo la clasificación de la enfermedad de Niemann-Pick en tipos A, B y C, que también incluía un tipo D, [ 25 ] [ 26 ] denominado "tipo de Nueva Escocia". Los estudios genéticos demostraron que el tipo D es causado por el mismo gen que el tipo C1, y la designación de tipo D ya no se utiliza. [ 3 ]

Investigación

Se han realizado investigaciones para comprender mejor la enfermedad y sus tratamientos; sin embargo, en la actualidad no existe cura. [ 27 ]

Patología

La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales portadores de la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 como la observada en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) disminuye significativamente. [ 28 ] El MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [ 29 ] Por lo tanto, una alteración de la maduración de los oligodendrocitos y del proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [ 28 ]

Curiosamente, en 2011 se demostró que las células de fibroblastos derivadas de pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 eran resistentes al virus del Ébola debido a mutaciones en la proteína NPC1, que es necesaria para que el virus escape del compartimento vesicular. [ 30 ]

Otros estudios han descubierto pequeñas moléculas que inhiben el receptor y que podrían ser una estrategia terapéutica potencial. [ 31 ]

Tratamientos en investigación

Uso experimental de arimoclomol

En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó la designación de medicamento huérfano a arimoclomol para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 32 ] Posteriormente, en 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA ) hizo lo mismo . [ 33 ] La administración de dosis en un ensayo clínico de fase II/III controlado con placebo para investigar el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (para pacientes con los tipos C1 y C2) con arimoclomol comenzó en 2016. [ 34 ]

Uso experimental de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina

Investigadores de la Universidad de Arizona propusieron por primera vez el uso de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 en 2001. [ 35 ] Los investigadores observaron que las HPBCD, con distintos niveles de sustitución de 2-hidroxipropilo, retrasaban los síntomas neurológicos y disminuían el almacenamiento de colesterol hepático en un modelo de ratón con Niemann-Pick. Posteriormente, investigadores del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas descubrieron que cuando se inyectaba 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPbCD) a ratones con Niemann-Pick tipo C a los siete días de edad, estos mostraban una marcada mejoría en la función hepática, mucha menos neurodegeneración y, en última instancia, vivían más tiempo que los ratones que no recibían este tratamiento. Estos resultados sugieren que la HPbCD revierte de forma aguda el defecto de almacenamiento observado en la NPC. [ 36 ]

En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. , en colaboración con el Programa de Terapias para Enfermedades Raras y Olvidadas, [ 37 ] anunciaron que estaban desarrollando un ensayo clínico con HPbCD para pacientes con Niemann-Pick tipo C1. Un ensayo clínico realizado por Vtesse, LLC comenzó en enero de 2013 y finalizó en marzo de 2017. [ 38 ]

El 26 de abril de 2013, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó a la Alianza Internacional de la Enfermedad de Niemann-Pick, del Reino Unido, la designación de medicamento huérfano para HPbCD para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. [ 39 ]

terapia génica

La terapia génica se utiliza clínicamente para tratar enfermedades genéticas, como la hemofilia y la atrofia muscular espinal . Se ha utilizado preclínicamente en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, mediante un vector viral derivado de un virus adenoasociado , y se ha demostrado que prolonga la esperanza de vida tras su inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. [ 40 ] En un estudio independiente de prueba de concepto, se inyectó por vía intravenosa un vector similar, pero con una cápside modificada, en ratones con Niemann-Pick tipo C de aproximadamente cuatro semanas de edad; esto resultó en una mayor esperanza de vida y una mejor ganancia de peso. [ 41 ] La terapia génica también se ha utilizado preclínicamente en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo A. La inyección en la cisterna magna a las siete semanas de edad previno el deterioro motor y de la memoria, así como la muerte de células neuronales . [ 42 ]

Véase también

Referencias

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Atribución
  • Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.
  • Enfermedad de Niemann-Pick en el NINDS
  • Información general sobre genética en la enfermedad de Niemann-Pick