Receptor de melanocortina 4

El receptor de melanocortina 4 (MC4R) es un receptor acoplado a proteína G que participa en la regulación de la homeostasis energética, el apetito y la función sexual. Desempeña un papel clave en los procesos metabólicos y predispone a ciertas formas de obesidad en humanos. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} El MC4R es un receptor que se activa mediante la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH), influyendo en la homeostasis energética y el comportamiento alimentario en el sistema nervioso central. En modelos de ratón , se ha demostrado que el MC4R regula el comportamiento alimentario, el metabolismo, la función reproductiva y la respuesta eréctil. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

La importancia del MC4R en la regulación del peso corporal humano se hizo evidente por primera vez en 1998 con los informes de dos grupos ^{[ 11 ] [ 12 ]} de familias individuales en las que las mutaciones heterocigotas de cambio de marco en MC4R cosegregaron con obesidad severa de inicio temprano heredada de forma dominante.

En 2009, dos estudios de asociación de todo el genoma muy grandes del índice de masa corporal (IMC) confirmaron la asociación de variantes comunes aproximadamente 150 kilobases corriente abajo del gen MC4R con resistencia a la insulina , obesidad y otros rasgos antropométricos. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} MC4R también puede tener utilidad clínica como biomarcador para predecir la susceptibilidad individual a los efectos adversos inducidos por fármacos que causan aumento de peso y anomalías metabólicas relacionadas. Otro GWAS realizado en 2012 identificó veinte SNP ubicados ~190 Kb corriente abajo de MC4R en asociación con aumento de peso severo inducido por antipsicóticos . Este locus se superpuso con la región previamente identificada en los estudios de 2009. El polimorfismo rs489693, en particular, mantuvo una señal estadísticamente robusta en tres cohortes de replicación y demostró efectos recesivos consistentes. ^{[ 17 ]} Este hallazgo fue replicado nuevamente por otro grupo de investigación al año siguiente. ^{[ 18 ]} De acuerdo con lo anterior, los agonistas del receptor MC ₄ han generado interés como posibles tratamientos para la obesidad y la resistencia a la insulina, ^{[ 19 ] [ 20 ]} mientras que los antagonistas del receptor MC ₄ han atraído interés como posibles tratamientos para la caquexia . ^{[ 21 ]} Se han determinado las estructuras del receptor en complejo con el agonista setmelanotida ^{[ 22 ]} y el antagonista SHU9119 ^{[ 23 ]} .

El agonista del receptor MC ₄ bremelanotida (PT-141), vendido bajo la marca Vyleesi , fue aprobado en los Estados Unidos como tratamiento para el bajo deseo sexual en mujeres en 2019. ^{[ 24 ]} Melanotan II , un análogo sintético de α-MSH, se comercializa para la población general para la mejora sexual por minoristas de Internet . ^{[ 25 ]} PL-6983 y PF-00446687 están en investigación como posibles tratamientos para la disfunción sexual tanto femenina como masculina , incluyendo el trastorno del deseo sexual hipoactivo y la disfunción eréctil . ^{[ 26 ]} Se ha descubierto que el agonista no selectivo del receptor de melanocortina afamelanotida (NDP-α-MSH) induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro de roedores a través de la activación del receptor MC _{4 y media} una neurogénesis "intensa" y recuperación cognitiva en un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 27 ] [ 28 ]} Los antagonistas del receptor MC ₄ producen efectos antidepresivos y ansiolíticos pronunciados en modelos animales de depresión y ansiedad . ^{[ 29 ] [ 30 ]} Y se ha descubierto que los agonistas del receptor MC _4, como el melanotan II y el PF-00446687 , mediante la activación del sistema central de oxitocina , promueven la formación de vínculos de pareja en los topillos de la pradera y, debido a estos efectos prosociales , se han sugerido como posibles tratamientos para los déficits sociales en los trastornos del espectro autista y la esquizofrenia . ^{[ 31 ]}

Tiene una prevalencia del 1,0 al 2,5 % en personas con índices de masa corporal superiores a 30, lo que la convierte en el defecto genético más conocido que predispone a las personas a la obesidad. ^{[ 32 ]}

En un metaanálisis de todo el exoma realizado en tres cohortes (UKB, GHS y ​​MCPS), se identificaron 16 genes cuyas variantes genéticas estaban asociadas con el IMC.

Entre los 16 genes analizados, se identificaron dos cuyas mutaciones raras son conocidas por causar obesidad monogénica: MC4R y PCSK1 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 1). Un estudio aporta evidencia genética que vincula variaciones raras en la codificación con el IMC y fenotipos relacionados con la obesidad.

Las mutaciones del gen MC4R están asociadas con la obesidad severa de inicio temprano. El efecto de dos variantes codificantes heterocigotas ejemplares en el gen MC4R (C293R y S94N) es:

• Aumento rápido de peso desde temprana edad (la característica más importante).

• Desarrollo de obesidad severa (IMC > percentil 97) a edades tempranas, generalmente antes de los 3 años.

• Comportamiento persistente de búsqueda de alimento, que se observa principalmente a partir de los seis meses de edad.

• Datos antropométricos de padres/hermanos: sospechar si los familiares presentan datos antropométricos normales.

• Estatura elevada/aumento de la velocidad de crecimiento ( diabetes monogénica MC4R ). Existen opciones de tratamiento limitadas para la forma más común de obesidad monogénica.  Los síntomas de las mutaciones MC4R pueden tratarse con liraglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1, que provoca pérdida de peso al reducir el apetito. Se ha observado que la liraglutida a una dosis de 3 mg diarios durante 16 semanas reduce el peso y la glucosa, y podría ser un tratamiento relevante para la forma más común de obesidad monogénica. 

Se ha demostrado que el receptor MC _{4 se activa mediante hormonas peptídicas codificadas por} la proopiomelanocortina (POMC). ^{[ 33 ] [ 34 ]} La POMC es una prohormona peptídica precursora que se escinde en varias otras hormonas peptídicas. Todos los ligandos endógenos de MC ₄ se producen mediante la escisión de este péptido precursor. Estos agonistas endógenos incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH .

Los GPCR pueden unirse a una amplia variedad de ligandos extracelulares, incluidos cationes fisiológicos. Estudios biológicos y farmacológicos han implicado previamente tanto ^al Zn²⁺ como ^{al Ca²⁺} en la función de múltiples miembros de la familia de receptores de melanocortina. Hay Ca²⁺ en la estructura unida al agonista. Los investigadores plantean la hipótesis de que ^el Ca²⁺ ^estabiliza el sitio de unión del ligando y funciona como un cofactor endógeno para la unión de α-MSH al receptor MC4. _{Es probable que} ^el Ca²⁺ se una cuando el receptor está expuesto a concentraciones extracelulares ^de Ca²⁺ (~1,2 mM en el espacio extracelular del sistema nervioso central), pero podría no unirse intracelularmente ( ^{concentración} de Ca²⁺ : 100 nM), lo que sugiere un posible papel regulador del Ca²⁺ ^en la dinámica de unión de α-MSH.  

La señalización a través de la vía de la fosfolipasa C puede aumentar significativamente la concentración intracelular de Ca²⁺, lo que podría constituir una retroalimentación positiva de la señalización del receptor MC4 ^u otros _receptores que generan flujo ^de Ca²⁺ . Este descubrimiento resalta la plasticidad y la regulación y control multifacéticos de este receptor, y contribuirá al diseño de fármacos de próxima generación basados ​​en la estructura para el tratamiento de la obesidad relacionada con el receptor MC4 .

• receptor de melanocortina

• "Receptores de melanocortina: MC ₄ " . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 3 de marzo de 2016. Consultado el 5 de diciembre de 2008 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .