Subunidad alfa 9 del canal dependiente de voltaje de sodio

La subunidad alfa 9 del canal dependiente de voltaje de sodio (también Na _v 1.7 ) es un canal de iones de sodio que, en los seres humanos, está codificado por el gen SCN9A . ^{[5] [6] [7]} Por lo general, se expresa en niveles altos en dos tipos de neuronas : las neuronas nociceptivas (dolor) en el ganglio de la raíz dorsal (DRG) y el ganglio trigémino ; y las neuronas ganglionares simpáticas , que forman parte del sistema nervioso autónomo (involuntario). ^{[8] [9]}

La subunidad 9 del canal de sodio dependiente de voltaje alfa desempeña un papel fundamental en la generación y conducción de potenciales de acción y, por lo tanto, es importante para la señalización eléctrica de la mayoría de las células excitables. Na _v 1.7 está presente en las terminaciones de los nervios sensibles al dolor, los nociceptores , cerca de la región donde se inicia el impulso. La estimulación de las terminaciones nerviosas de los nociceptores produce "potenciales generadores", que son pequeños cambios en el voltaje a través de las membranas neuronales. El canal Na _{v 1.7 amplifica estas despolarizaciones de la membrana y, cuando la diferencia de potencial de membrana alcanza un} umbral específico , la neurona se activa. En las neuronas sensoriales, se pueden diferenciar múltiples corrientes de sodio dependientes del voltaje por su dependencia del voltaje y por la sensibilidad al bloqueador del canal de sodio dependiente de voltaje tetrodotoxina . El canal Na _v 1.7 produce una corriente de activación e inactivación rápida que es sensible al nivel de tetrodotoxina. ^[10] Na _{v 1.7 es importante en las primeras fases de} la electrogénesis neuronal . La actividad de Na _v 1.7 consiste en una transición lenta del canal a un estado inactivo cuando se despolariza, incluso en un grado menor. ^[11] Esta propiedad permite que estos canales permanezcan disponibles para la activación incluso con despolarizaciones pequeñas o de desarrollo lento . La estimulación de las terminaciones nerviosas nociceptoras produce "potenciales generadores", pequeños cambios en el voltaje a través de las membranas neuronales. ^[11] Esto lleva a las neuronas a un voltaje que estimula Na _v 1.8 , que tiene un umbral de activación más despolarizado que produce la mayor parte de la corriente transmembrana responsable de la fase despolarizante de los potenciales de acción. ^[12]

Los canales iónicos heteromultiméricos, como Na _v 1.7, comprenden múltiples subunidades, incluidas subunidades formadoras de poros y subunidades accesorias. La creación de células de laboratorio que comprendan múltiples subunidades es un desafío. Se han utilizado sondas de señalización fluorogénica y citometría de flujo para crear células de laboratorio que comprendan Na _v 1.7 heteromultimético, incluidas al menos dos de sus subunidades accesorias. ^[13]

El papel crítico de Na _v 1.7 en la nocicepción y el dolor se demostró originalmente utilizando ratones knock out específicos de tejido de recombinación Cre-Lox . Estos ratones transgénicos carecen específicamente de Na _v 1.7 en nociceptores positivos para Na _v 1.8 y mostraron respuestas conductuales reducidas, específicamente a ensayos de dolor mecánico e inflamatorio agudo. Al mismo tiempo, las respuestas conductuales a ensayos de dolor térmico y neuropático agudo permanecieron intactas. ^[14] Sin embargo, la expresión de Na _v 1.7 no se limita a las neuronas DRG positivas para Na _v 1.8. Trabajos posteriores que examinan la respuesta conductual de otras dos cepas de ratones transgénicos; una carente de Na _v 1.7 en todas las neuronas DRG y la otra carente de Na _v 1.7 en todas las neuronas DRG así como en todas las neuronas simpáticas, han revelado conjuntos distintos de neuronas periféricas específicas de modalidad. ^[15] Por lo tanto, la expresión de Na _v 1.7 en neuronas DRG positivas a Na _{v 1.8 es fundamental para las respuestas normales a los ensayos de dolor mecánico e inflamatorio agudo. Mientras que la expresión de Na v} 1.7 en neuronas DRG negativas a Na _v 1.8 es fundamental para las respuestas normales a los ensayos de dolor térmico agudo. Por último, la expresión de Nav1.7 en neuronas simpáticas es fundamental para las respuestas conductuales normales a los ensayos de dolor neuropático.

La mutación en Na _v 1.7 puede provocar eritromelalgia primaria (EP), un trastorno hereditario autosómico dominante que se caracteriza por ataques o episodios de dolor ardiente simétrico en los pies, la parte inferior de las piernas y, a veces, las manos, temperatura elevada de la piel en las áreas afectadas y extremidades enrojecidas. La mutación provoca una actividad excesiva del canal, lo que sugiere que Na _v 1.7 establece la ganancia en la señalización del dolor en humanos. Se observó que una mutación sin sentido en el gen SCN9A afectó a residuos conservados en la subunidad α formadora de poros del canal Na _v 1.7. Múltiples estudios han encontrado una docena de mutaciones de SCN9A en múltiples familias como causantes de eritromelalgia. ^{[16] [17]} Todas las mutaciones de eritromelalgia observadas son mutaciones sin sentido que cambian residuos de aminoácidos importantes y altamente conservados de la proteína Na _v 1.7. La mayoría de las mutaciones que causan EP se localizan en los enlaces citoplasmáticos del canal Na _v 1.7, sin embargo, algunas mutaciones están presentes en los dominios transmembrana del canal. Las mutaciones de EP causan un cambio hiperpolarizante en la dependencia del voltaje de la activación del canal, lo que permite que el canal se active por despolarizaciones más pequeñas de lo normal, mejorando así la actividad de Na _v 1.7. Además, la mayoría de las mutaciones de EP también ralentizan la desactivación, manteniendo así el canal abierto durante más tiempo una vez que se activa. ^[18] Además, en respuesta a un estímulo lento y despolarizante, la mayoría de los canales mutantes generarán una corriente de sodio mayor de lo normal. Cada una de estas alteraciones en la activación y desactivación puede contribuir a la hiperexcitabilidad de las neuronas DRG de señalización del dolor que expresan estos canales mutantes, lo que provoca una sensibilidad extrema al dolor ( hiperalgesia ). Mientras que la expresión de mutaciones de Na _v 1.7 en PE produce hiperexcitabilidad en neuronas DRG, estudios en neuronas ganglionares simpáticas cultivadas en ratas indican que la expresión de estas mismas mutaciones de PE da como resultado una reducción de la excitabilidad de estas células. Esto ocurre porque los canales de Na _v 1.8, que se expresan selectivamente además de Na _v 1.7 en neuronas DRG, no están presentes dentro de las neuronas ganglionares simpáticas. Por lo tanto, la falta de Na _v 1.7 da como resultado la inactivación de los canales de sodio que da como resultado una excitabilidad reducida. Por lo tanto, la interacción fisiológica de Na _v 1.7 y Na _v 1.8 puede explicar la razón por la que la PE se presenta con dolor debido a la hiperexcitabilidad denociceptores y con disfunción simpática que probablemente se debe a la hipoexcitabilidad de las neuronas ganglionares simpáticas. ^[9] Estudios recientes han asociado un defecto en SCN9A con la insensibilidad congénita al dolor . ^[19]

El trastorno de dolor extremo paroxístico (PEPD, por sus siglas en inglés) es otro trastorno de dolor extremo poco común. ^{[20] [21]} Al igual que la eritromelalgia primaria, el PEPD es el resultado de una mutación de ganancia de función en el gen que codifica el canal Na _v 1.7. ^{[20] [21]} La disminución de la inactivación causada por la mutación es la causa de potenciales de acción prolongados y descargas repetidas. Dichas descargas alteradas causarán una mayor sensación de dolor y una mayor actividad del sistema nervioso simpático, lo que produce el fenotipo observado en pacientes con PEPD. ^[22]

Las personas con insensibilidad congénita al dolor presentan lesiones indoloras que comienzan en la infancia, pero por lo demás presentan respuestas sensoriales normales al examen. Los pacientes suelen presentar hematomas y cortes ^[23] y, a menudo, solo se les diagnostica por cojera o falta de uso de una extremidad . Se ha informado de que algunos individuos pueden caminar sobre brasas encendidas e insertar cuchillos y clavar clavos en sus brazos. Se ha observado que la insensibilidad al dolor no parece deberse a una degeneración axonal.

Se ha detectado una mutación que provoca la pérdida de la función del gen Na _{v 1.7 en tres familias consanguíneas del norte de Pakistán. Todas las mutaciones observadas fueron} mutaciones sin sentido y la mayoría de los pacientes afectados tenían una mutación homocigótica en el gen SCN9A . Este descubrimiento relacionó la pérdida de la función del gen Na _v 1.7 con la incapacidad de sentir dolor. Esto contrasta con la base genética de la eritromelalgia primaria , en la que el trastorno es resultado de mutaciones de ganancia de función. ^[19]

Los anestésicos locales como la lidocaína , pero también el anticonvulsivo fenitoína , median sus efectos analgésicos al bloquear de forma no selectiva los canales de sodio dependientes del voltaje. ^{[24] [25]} Na _v 1.7, así como Na _v 1.3 , Na _v 1.8 y Na _v 1.9 , son los canales específicos que se han implicado en la señalización del dolor. ^{[24] [26]} Por lo tanto, es probable que el bloqueo de estos canales específicos subyazca a la analgesia de los anestésicos locales y los anticonvulsivos como la fenitoína. ^[24] Además, la inhibición de estos canales también es probablemente responsable de la eficacia analgésica de ciertos antidepresivos tricíclicos y de la mexiletina . ^{[27] [28]}

Las mutaciones de Na _v 1.7 se han relacionado con la picazón (prurito), ^{[29] [30]} y las inactivaciones genéticas de Na _v 1.7 ^[31] y un anticuerpo que inhibe Na _v 1.7 también parecen inhibir la picazón. ^{[32] [33]}

Como el canal Na _v 1.7 parece ser un componente muy importante en la nocicepción, con una actividad nula que confiere analgesia total, ^[21] ha habido un inmenso interés en el desarrollo de bloqueadores selectivos del canal Na _v 1.7 como posibles analgésicos novedosos. ^[34] Como el Na _v 1.7 no está presente en el tejido cardíaco o el sistema nervioso central, los bloqueadores selectivos del Na _v 1.7, a diferencia de los bloqueadores no selectivos como los anestésicos locales, podrían usarse de forma segura de forma sistémica para aliviar el dolor. Además, los bloqueadores selectivos del Na _v 1.7 pueden resultar analgésicos mucho más eficaces y con menos efectos indeseables, en relación con las farmacoterapias actuales. ^{[34] [35] [36]}

Varios bloqueadores selectivos de Na _v 1.7 (y/o Na _v 1.8) se encuentran en desarrollo clínico, incluidos funapide (TV-45070, XEN402), PF-05089771 , DSP-2230 , NKTR-171, GDC-0276 y RG7893 (GDC-0287). ^{[37] [38] [39]} Ralfinamide (anteriormente NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) es un bloqueador de los canales de Na _v multimodal y no selectivo que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del dolor. ^[40]

Sorprendentemente, se ha descubierto que muchos bloqueadores potentes de Nav _v 1.7 son clínicamente eficaces, pero solo analgésicos relativamente débiles. ^[41] Recientemente, se ha dilucidado que la pérdida congénita de Nav _v 1.7 da como resultado un aumento dramático en los niveles de encefalinas endógenas , y se encontró que el bloqueo de estos opioides con el antagonista opioide naloxona permitió la sensibilidad al dolor tanto en ratones nulos de Nav _v 1.7 como en una mujer con un gen Nav _{v 1.7 defectuoso e} insensibilidad congénita asociada al dolor . ^[41] El desarrollo del péptido derivado del veneno, JNJ63955, permitió la inhibición selectiva de Na _v 1.7 solo mientras estaba en el estado cerrado, lo que produjo resultados, en ratones, mucho más similares a los modelos knock-out. ^{[42] [ fuente médica poco confiable ]} Es posible que el bloqueo del canal sea máximo solo cuando el canal se inhibe en su estado cerrado. Parece que la inactivación completa del eflujo de sodio mediado por Na _{v 1.7 es necesaria para aumentar la expresión de encefalina lo suficiente para lograr una analgesia completa. Antes del desarrollo de JNJ63955, los antagonistas más potentes de [Na v} 1.7] habían fracasado en lo que respecta a lograr el mismo grado de analgesia que la inactividad congénita de Na _v 1.7. ^[41] El mecanismo propuesto también sugiere que los efectos analgésicos de los bloqueadores de Na _v 1.7 pueden potenciarse en gran medida mediante la administración conjunta de opioides exógenos o inhibidores de la encefalinasa . ^[41] En apoyo de esta idea, ya se ha observado una fuerte sinergia analgésica entre anestésicos locales y opioides tópicos en la investigación clínica. ^[41]

Una implicación adicional de los hallazgos mencionados anteriormente es que la insensibilidad congénita al dolor puede ser tratable clínicamente con antagonistas opioides. ^[41]

En 2021, los investigadores describieron un enfoque novedoso: desarrollaron un método de edición del epigenoma CRISPR-dCas9 para un posible tratamiento del dolor crónico mediante la represión de la expresión del gen Na _v 1.7 , que mostró potencial terapéutico en tres modelos de ratón de dolor crónico. ^{[43] [44]}

• SCN9A+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre eritromelalgia hereditaria relacionada con SCN9A
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15858 (Proteína del canal de sodio tipo 9 subunidad alfa) en PDBe-KB .