Nibrina

La nibrina , también conocida como NBN o NBS1 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NBN . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La nibrina es una proteína asociada a la reparación de roturas de doble cadena (DSB), que causan graves daños al genoma. Es una proteína de 754 aminoácidos identificada como miembro del complejo de reparación de roturas de ADN de doble cadena NBS1/hMre11/RAD50 (N/M/R, más comúnmente conocido como MRN ) . ^{[ 8 ]} Este complejo reconoce el daño en el ADN y se traslada rápidamente a los sitios de DSB, formando focos nucleares. También participa en la regulación de la actividad del complejo proteico N/M/R (MRN), que incluye el procesamiento de los extremos de las roturas de doble cadena de ADN (DSB), tanto fisiológicas como mutagénicas. ^{[ 9 ]}

La respuesta celular se lleva a cabo mediante sensores de daño, efectores de reparación de lesiones y transducción de señales. El papel central lo desempeña la proteína ATM ( ataxia telangiectasia mutada ) al activar la cascada de señalización de roturas de doble cadena (DSB), fosforilando sustratos posteriores como la histona H2AX y NBS1. NBS1 se traslada a los sitios de DSB mediante la interacción de los dominios FHA / BRCT con la histona H2AX fosforilada. Una vez que interactúa con el dominio de unión a hMre11 del extremo C-terminal de la nibrina , hMre11 y hRad50 se trasladan del citoplasma al núcleo y luego a los sitios de DSB. Finalmente, se trasladan a N/M/R, donde forman los focos en el sitio del daño. ^{[ 10 ]}

Las roturas de doble cadena ( DSB) ocurren durante la recombinación V(D)J en las primeras etapas del desarrollo de las células B y T. Esto sucede cuando las células del sistema inmunitario se están desarrollando y las DSB afectan el desarrollo de las células linfoides. Las DSB también ocurren en el cambio de clase de inmunoglobulina en las células B maduras . ^{[ 9 ]} Sin embargo, con mayor frecuencia, las DSB son causadas por agentes mutagénicos como sustancias químicas radiomiméticas y radiación ionizante (RI).

Como se mencionó, las roturas de doble cadena (DSB) causan daños extremos al ADN. Las mutaciones que provocan una reparación defectuosa de las DSB tienden a acumular DSB sin reparar. Una de estas mutaciones está asociada con el síndrome de rotura de Nijmegen (NBS), una enfermedad hipersensible a la radiación. ^{[ 11 ]} Es una afección autosómica recesiva hereditaria poco frecuente de inestabilidad cromosómica. Se ha relacionado con mutaciones en los exones 6-10 del gen NBS1, que dan como resultado una proteína truncada. ^{[ 9 ]} Las características del NBS incluyen microcefalia , características craneales, retraso del crecimiento , alteración de la maduración sexual, inmunodeficiencia /infecciones recurrentes y predisposición al cáncer. Esta predisposición al cáncer puede estar relacionada con las DSB que ocurren durante el desarrollo de las células linfoides.

Dos hermanos adultos , ambos heterocigotos para dos mutaciones sin sentido particulares de NBS1, mostraron sensibilidad celular a la radiación , inestabilidad cromosómica y defectos de fertilidad , pero no los defectos del desarrollo que se encuentran típicamente en otros pacientes con NBS. ^{[ 12 ]} Estos individuos parecen tener un defecto principal en la recombinación homóloga , un proceso que repara con precisión las roturas de doble cadena, tanto en células somáticas como durante la meiosis .

Se han estudiado ortólogos de NBS1 en ratones ^{[ 13 ]} y en la planta Arabidopsis ^{[ 14 ]} . Los ratones mutantes de NBS1 muestran sensibilidad a la radiación celular y las hembras son estériles debido a un fallo en la ovogénesis ^{[ 13 ]} . Estudios de mutantes de NBS1 en Arabidopsis revelaron que NBS1 tiene un papel en la recombinación durante las primeras etapas de la meiosis ^{[ 14 ] .}

NBS1 participa en la reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ). Es una de las seis enzimas necesarias para esta vía de reparación del ADN propensa a errores. ^{[ 15 ]} NBS1 se sobreexpresa frecuentemente en el cáncer de próstata, ^{[ 16 ]} en el cáncer de hígado, ^{[ 17 ]} en el carcinoma de células escamosas de esófago, ^{[ 18 ]} en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, hepatoma y cáncer de esófago, ^{[ 19 ]} en el cáncer de cabeza y cuello, ^{[ 20 ]} y en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. ^{[ 21 ]}

Los cánceres suelen presentar deficiencias en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos frecuente en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando presentan defectos mutacionales en las células germinales, aumentan el riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). (Véase también Trastorno por deficiencia en la reparación del ADN ). De manera similar, se ha observado con frecuencia que al menos 12 genes de reparación del ADN se encuentran reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. (Véase también Reparación del ADN reducida epigenéticamente y cáncer ). Normalmente, la expresión deficiente de una enzima de reparación del ADN produce un aumento de los daños en el ADN no reparados que, a través de errores de replicación ( síntesis translesional ), dan lugar a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación MMEJ mediada por NBS1 es altamente imprecisa, por lo que, en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión, aparentemente conduce al cáncer.

El HSV-1 infecta a más del 90 % de los adultos mayores de 50 años. Los alfaherpesvirus por sí solos pueden causar síntomas leves en el huésped, pero estos virus pueden asociarse con enfermedades graves cuando se transmiten a una nueva especie. Los humanos pueden incluso transmitir y contraer una infección por HSV-1 de otras especies de primates. Sin embargo, debido a las diferencias evolutivas entre las especies de primates, solo algunas especies pueden transmitir el HSV-1 en una interacción interespecífica. Además, aunque puede ocurrir la transmisión de HSV-1 de humanos a otras especies de primates, no se conocen cadenas de transmisión sostenidas que hayan resultado de una transmisión constante. Un estudio encontró que Nbs1 es la secuencia de ADN más divergente en el complejo MRN entre diferentes especies de primates y que existe un alto grado de especificidad de especie, lo que causa variabilidad en la promoción del ciclo de vida del HSV-1. El mismo estudio encontró que Nbs1 interactúa con las proteínas ICP0 del HSV-1 en un área de desorden estructural de la nibrina. Esto sugiere que, en general, los virus suelen interactuar en dominios intrínsecamente desordenados en las proteínas del huésped. Es posible que existan diferencias en los genomas de los mamíferos que creen entornos únicos para los virus. Las proteínas del huésped, específicas de cada especie, podrían determinar cómo deben adaptarse los virus para iniciar una infección en una nueva especie. La evolución de un mayor desorden en la nibrina beneficia al huésped al disminuir la interacción con ICP0 y el secuestro viral. Nbs1 podría no ser la única proteína del huésped que evoluciona de esta manera. ^{[ 22 ]}

Se ha demostrado que la infección por HSV-1 resulta de la fosforilación de Nbs1. Se ha demostrado en estudios que la activación del complejo MRN y la cascada bioquímica ATM son consistentes para una infección por HSV-1 resultante. Cuando hay una infección por HSV-1, el núcleo se reorganiza causando la formación de RC (compartimentos de replicación) donde ocurre la expresión génica y la replicación del ADN. Las proteínas del huésped utilizadas para la reparación del ADN y la respuesta al daño son necesarias para la producción del virus. Se sabe que ICP8 , que es una proteína viral de unión a cadena simple, interactúa con varias proteínas de reparación del ADN, como Rad50 , Mre11 , BRG1 y DNA-PKcs . Las proteínas virales Ul12 e ICP8 funcionan juntas como una recombinasa , posiblemente mostrando que mientras trabajan con los factores de recombinación del huésped, trabajan para formar un concatémero estimulando la recombinación homóloga . Estas proteínas podrían desplazar el complejo MRN hacia el genoma viral para que promueva la recombinación homóloga y prevenga la recombinación no homóloga , ya que esta última puede tener efectos antivirales. Esto posiblemente demuestra que la reacción entre UL12 y MRN regula el complejo de una manera que beneficia al virus del herpes. ^{[ 23 ]}

Se ha demostrado que la nibrina interactúa con:

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de rotura de Nijmegen
• nibrina+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.