Carcinogénesis

Existe un esquema de clasificación diverso para los distintos cambios genómicos que pueden contribuir a la generación de células cancerosas . Muchos de estos cambios son mutaciones , o cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN genómico. También hay muchos cambios epigenéticos que alteran si los genes se expresan o no. La aneuploidía , la presencia de un número anormal de cromosomas, es un cambio genómico que no es una mutación, y puede implicar la ganancia o pérdida de uno o más cromosomas debido a errores en la mitosis . Las mutaciones a gran escala implican la deleción o duplicación de una porción de un cromosoma. La amplificación genómica ocurre cuando una célula gana muchas copias (a menudo 20 o más) de una pequeña región cromosómica, que generalmente contiene uno o más oncogenes y material genético adyacente. La translocación ocurre cuando dos regiones cromosómicas separadas se fusionan anormalmente, a menudo en una ubicación característica. Un ejemplo bien conocido de esto es el cromosoma Filadelfia , o translocación de los cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide crónica y da como resultado la producción de la proteína de fusión BCR - abl , una tirosina quinasa oncogénica . Las mutaciones a pequeña escala incluyen mutaciones puntuales , deleciones e inserciones , que pueden ocurrir en el promotor de un gen y afectar su expresión , o pueden ocurrir en la secuencia codificante del gen y alterar la función o estabilidad de su producto proteico . La interrupción de un solo gen también puede ser resultado de la integración de material genómico de un virus de ADN o retrovirus , y tal evento también puede dar como resultado la expresión de oncogenes virales en la célula afectada y sus descendientes.

El daño al ADN se considera la causa principal del cáncer. ^{[ 17 ]} En promedio, se producen más de 60 000 nuevos casos de daño al ADN de origen natural por célula humana, por día, debido a procesos celulares endógenos (véase el artículo Daño al ADN (de origen natural) ).

El daño adicional al ADN puede surgir por la exposición a agentes exógenos . Como ejemplo de un agente carcinógeno exógeno , el humo del tabaco causa un mayor daño al ADN, y este daño probablemente cause el aumento del cáncer de pulmón debido al tabaquismo. ^{[ 18 ]} En otros ejemplos, la luz ultravioleta de la radiación solar causa daño al ADN que es importante en el melanoma , ^{[ 19 ]} la infección por Helicobacter pylori produce altos niveles de especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN y contribuyen al cáncer gástrico , ^{[ 20 ]} y el metabolito de Aspergillus flavus, la aflatoxina, es un agente dañino del ADN que causa cáncer de hígado. ^{[ 21 ]}

El daño al ADN también puede ser causado por sustancias producidas en el cuerpo . Los macrófagos y neutrófilos en un epitelio colónico inflamado son la fuente de especies reactivas de oxígeno que causan el daño al ADN que inicia la tumorigénesis colónica, ^{[ 22 ]} y los ácidos biliares, en altas concentraciones en el colon de personas que consumen una dieta rica en grasas, también causan daño al ADN y contribuyen al cáncer de colon. ^{[ 23 ]}

En esta sección, las fuentes exógenas y endógenas de daño al ADN se indican en los recuadros de la parte superior de la figura. El papel fundamental del daño al ADN en la progresión al cáncer se muestra en el segundo nivel de la figura. Los elementos centrales del daño al ADN, las alteraciones epigenéticas y la reparación deficiente del ADN en la progresión al cáncer se muestran en rojo.

Una deficiencia en la reparación del ADN provocaría una mayor acumulación de daño en el ADN y aumentaría el riesgo de cáncer. Por ejemplo, las personas con una alteración hereditaria en cualquiera de los 34 genes de reparación del ADN (véase el artículo Trastorno por deficiencia en la reparación del ADN ) tienen un mayor riesgo de cáncer, y algunos defectos causan hasta un 100 % de probabilidad de padecerlo a lo largo de la vida (p. ej., mutaciones en p53 ). ^{[ 24 ]} Estas mutaciones de la línea germinal se muestran en un recuadro a la izquierda de la figura, con una indicación de su contribución a la deficiencia en la reparación del ADN. Sin embargo, estas mutaciones de la línea germinal (que causan síndromes de cáncer de alta penetrancia ) son la causa de solo alrededor del uno por ciento de los cánceres. ^{[ 25 ]}

La mayoría de los cánceres se denominan no hereditarios o "cánceres esporádicos". Alrededor del 30% de los cánceres esporádicos presentan algún componente hereditario aún no definido, mientras que la mayoría, el 70%, carecen de componente hereditario. ^{[ 26 ]}

En los cánceres esporádicos, una deficiencia en la reparación del ADN se debe ocasionalmente a una mutación en un gen de reparación del ADN; con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de los genes de reparación del ADN se debe a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión génica . Esto se indica en la figura del tercer nivel desde arriba. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados secuencialmente, solo cuatro presentaban una mutación de sentido erróneo en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría presentaba una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética). ^{[ 27 ]}

Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, se produce una deficiencia en la reparación del ADN. Esto se muestra en la figura en el cuarto nivel desde arriba. Con una deficiencia en la reparación del ADN, el daño al ADN persiste en las células a un nivel superior al típico (quinto nivel desde arriba en la figura); este exceso de daño provoca una mayor frecuencia de mutación y/o epimutación (sexto nivel desde arriba de la figura). Experimentalmente, las tasas de mutación aumentan sustancialmente en células defectuosas en la reparación de errores de apareamiento del ADN ^{[ 28 ] [ 29 ]} o en la reparación recombinacional homóloga (HRR). ^{[ 30 ]} Los reordenamientos cromosómicos y la aneuploidía también aumentan en células defectuosas en HRR. ^{[ 31 ]} Durante la reparación de roturas de doble cadena del ADN, o la reparación de otros daños en el ADN, los sitios de reparación parcialmente eliminados pueden causar silenciamiento génico epigenético. ^{[ 32 ]}

Las mutaciones somáticas y las alteraciones epigenéticas causadas por el daño al ADN y las deficiencias en su reparación se acumulan en los defectos de campo . Estos defectos son tejidos de apariencia normal con múltiples alteraciones (que se describen en la sección siguiente) y son precursores comunes del desarrollo del clon de tejido desordenado y de proliferación excesiva en el cáncer. Dichos defectos de campo (segundo nivel desde la parte inferior de la figura) pueden presentar numerosas mutaciones y alteraciones epigenéticas.

Es imposible determinar la causa inicial de la mayoría de los cánceres específicos. En algunos casos, solo existe una causa: por ejemplo, el virus HHV-8 causa todos los sarcomas de Kaposi . Sin embargo, con la ayuda de técnicas e información de epidemiología del cáncer , es posible producir una estimación de una causa probable en muchas más situaciones. Por ejemplo, el cáncer de pulmón tiene varias causas, incluido el consumo de tabaco y el gas radón . Los hombres que actualmente fuman desarrollan cáncer de pulmón a una tasa 14 veces mayor que la de los hombres que nunca han fumado: la probabilidad de que el cáncer de pulmón en un fumador actual sea causado por el tabaquismo es de aproximadamente el 93%; hay una probabilidad del 7% de que el cáncer de pulmón del fumador haya sido causado por el gas radón u alguna otra causa no relacionada con el tabaco. ^{[ 33 ]} Estas correlaciones estadísticas han permitido a los investigadores inferir que ciertas sustancias o comportamientos son carcinógenos. El humo del tabaco causa un aumento del daño exógeno al ADN, y este daño al ADN es la causa probable del cáncer de pulmón debido al tabaquismo. Entre los más de 5000 compuestos del humo del tabaco, los agentes genotóxicos que dañan el ADN, que se presentan en las concentraciones más altas y que tienen los efectos mutagénicos más fuertes, son la acroleína , el formaldehído , el acrilonitrilo , el 1,3-butadieno , el acetaldehído , el óxido de etileno y el isopreno . ^{[ 18 ]}

Mediante técnicas de biología molecular , es posible caracterizar las mutaciones, epimutaciones o aberraciones cromosómicas dentro de un tumor, y se están logrando rápidos avances en el campo de la predicción del pronóstico de ciertos pacientes con cáncer basándose en el espectro de mutaciones. Por ejemplo, hasta la mitad de todos los tumores tienen un gen p53 defectuoso. Esta mutación se asocia con un mal pronóstico, ya que esas células tumorales tienen menos probabilidades de entrar en apoptosis o muerte celular programada cuando se dañan con la terapia. Las mutaciones de la telomerasa eliminan barreras adicionales, extendiendo el número de veces que una célula puede dividirse. Otras mutaciones permiten que el tumor desarrolle nuevos vasos sanguíneos para proporcionar más nutrientes o que haga metástasis , extendiéndose a otras partes del cuerpo. Sin embargo, una vez que se forma un cáncer, continúa evolucionando y produciendo subclones. En 2012 se informó que una sola muestra de cáncer renal, tomada en nueve áreas diferentes, tenía 40 mutaciones "ubicuas", encontradas en las nueve áreas, 59 mutaciones compartidas por algunas, pero no todas las nueve áreas, y 29 mutaciones "privadas" presentes solo en un área. ^{[ 34 ]}

Los linajes de células en los que se acumulan todas estas alteraciones del ADN son difíciles de rastrear, pero dos líneas de evidencia recientes sugieren que las células madre normales pueden ser las células de origen en los cánceres. ^{[ 35 ] [ 36 ]} Primero, existe una correlación altamente positiva (rho de Spearman = 0,81; P < 3,5 × 10−8) entre el riesgo de desarrollar cáncer en un tejido y el número de divisiones de células madre normales que tienen lugar en ese mismo tejido. La correlación se aplicó a 31 tipos de cáncer y se extendió a lo largo de cinco órdenes de magnitud . ^{[ 37 ]} Esta correlación significa que si las células madre normales de un tejido se dividen una vez, el riesgo de cáncer en ese tejido es aproximadamente 1X. Si se dividen 1000 veces, el riesgo de cáncer es 1000X. Y si las células madre normales de un tejido se dividen 100 000 veces, el riesgo de cáncer en ese tejido es aproximadamente 100 000X. Esto sugiere firmemente que el factor principal en el inicio del cáncer es el hecho de que las células madre "normales" se dividen, lo que implica que el cáncer se origina en células madre normales y sanas. ^{[ 36 ]}

En segundo lugar, las estadísticas muestran que la mayoría de los cánceres humanos se diagnostican en personas mayores. Una posible explicación es que los cánceres se producen porque las células acumulan daño con el tiempo. El ADN es el único componente celular que puede acumular daño a lo largo de toda la vida, y las células madre son las únicas que pueden transmitir el ADN del cigoto a las células en etapas posteriores de la vida. Otras células, derivadas de células madre, no conservan el ADN desde el inicio de la vida hasta que se produce un posible cáncer. Esto implica que la mayoría de los cánceres se originan a partir de células madre normales. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

El término " cancerización de campo " se utilizó por primera vez en 1953 para describir un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por procesos (en aquel entonces) en gran parte desconocidos, de manera que lo predispone al desarrollo de cáncer. ^{[ 38 ]} Desde entonces, los términos "cancerización de campo" y "defecto de campo" se han utilizado para describir tejido premaligno en el que es probable que surjan nuevos cánceres.

Se han identificado defectos de campo asociados con cánceres y son importantes en la progresión hacia el cáncer. ^{[ 39 ] [ 40 ] Sin embargo, Rubin [ 41 ]} señaló que "la gran mayoría de los estudios en investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en tumores colorrectales humanos con fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal…" ^{[ 42 ]} Más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales. También se esperaría que muchas de las alteraciones epigenéticas presentes en los tumores pudieran haber ocurrido en defectos de campo preneoplásicos. ^{[ 43 ]}

En el colon, un defecto de campo probablemente surge por selección natural de una célula mutante o epigenéticamente alterada entre las células madre en la base de una de las criptas intestinales en la superficie interna del colon. Una célula madre mutante o epigenéticamente alterada puede reemplazar a las demás células madre cercanas por selección natural. Esto puede causar la aparición de una zona de tejido anormal. La figura de esta sección incluye una fotografía de un segmento de colon recién resecado y abierto longitudinalmente que muestra un cáncer de colon y cuatro pólipos. Debajo de la fotografía hay un diagrama esquemático de cómo se pudo haber formado una gran zona de células mutantes o epigenéticamente alteradas, representada por el área grande en amarillo del diagrama. Dentro de esta primera gran zona del diagrama (un gran clon de células), puede ocurrir una segunda mutación o alteración epigenética, de modo que una célula madre determinada adquiere una ventaja con respecto a sus vecinas, y esta célula madre alterada puede expandirse clonalmente, formando una zona secundaria, o subclon, dentro de la zona original. Esto se indica en el diagrama mediante cuatro zonas más pequeñas de diferentes colores dentro del área amarilla original. Dentro de estos nuevos parches (subclones), el proceso puede repetirse varias veces, como indican los parches aún más pequeños dentro de los cuatro parches secundarios (con colores diferentes en el diagrama) que se expanden clonalmente, hasta que surgen células madre que generan pequeños pólipos o una neoplasia maligna (cáncer). En la foto, un aparente defecto de campo en este segmento del colon ha generado cuatro pólipos (etiquetados con el tamaño de los pólipos: 6 mm, 5 mm y dos de 3 mm, y un cáncer de aproximadamente 3  cm de diámetro en su dimensión más larga). Estas neoplasias también se indican (en el diagrama debajo de la foto) mediante 4 pequeños círculos de color canela (pólipos) y un área roja más grande (cáncer). El cáncer de la foto se produjo en la zona cecal del colon, donde el colon se une al intestino delgado (etiquetado) y donde se encuentra el apéndice (etiquetado). La grasa de la foto es externa a la pared externa del colon. En el segmento de colon que se muestra aquí, el colon se cortó longitudinalmente para exponer su superficie interna y mostrar el cáncer y los pólipos que se producen dentro del revestimiento epitelial interno del colon.

Si el proceso general por el cual surgen los cánceres de colon esporádicos es la formación de un clon preneoplásico que se propaga por selección natural, seguido de la formación de subclones internos dentro del clon inicial, y sub-subclones dentro de estos, entonces los cánceres de colon generalmente deberían estar asociados con, y precedidos por, áreas de anormalidad creciente, reflejando la sucesión de eventos premalignos. La región de anormalidad más extensa (el área irregular amarilla más externa en el diagrama) reflejaría el evento más temprano en la formación de una neoplasia maligna.

En la evaluación experimental de deficiencias específicas en la reparación del ADN en cánceres, se observó que muchas de estas deficiencias también se presentaban en los defectos de campo que rodeaban dichos cánceres. La tabla a continuación muestra ejemplos en los que se demostró que la deficiencia en la reparación del ADN en un cáncer era causada por una alteración epigenética, y la frecuencia, algo menor, con la que se encontró la misma deficiencia en la reparación del ADN de origen epigenético en el defecto de campo circundante.

Algunos de los pequeños pólipos en el defecto del campo que se muestra en la foto del segmento de colon abierto pueden ser neoplasias relativamente benignas. En un estudio de 1996 sobre pólipos de menos de 10 mm de tamaño encontrados durante una colonoscopia y seguidos con colonoscopias repetidas durante 3 años, el 25 % permaneció sin cambios en tamaño, el 35 % involucionó o se redujo de tamaño y el 40 % aumentó de tamaño. ^{[ 54 ]}

Se sabe que los cánceres exhiben inestabilidad genómica o un "fenotipo mutador". ^{[ 55 ]} El ADN codificante de proteínas dentro del núcleo es aproximadamente el 1,5% del ADN genómico total. ^{[ 56 ]} Dentro de este ADN codificante de proteínas (llamado exoma ), un cáncer promedio de mama o colon puede tener entre 60 y 70 mutaciones que alteran las proteínas, de las cuales aproximadamente 3 o 4 pueden ser mutaciones "conductoras" y las restantes pueden ser mutaciones "pasajeras". ^{[ 43 ]} Sin embargo, el número promedio de mutaciones de secuencia de ADN en todo el genoma (incluidas las regiones no codificantes de proteínas ) dentro de una muestra de tejido de cáncer de mama es de aproximadamente 20 000. ^{[ 57 ]} En una muestra promedio de tejido de melanoma (los melanomas tienen una mayor frecuencia de mutación del exoma ), ^{[ 43 ]} ) el número total de mutaciones de secuencia de ADN es de aproximadamente 80 000. ^{[ 58 ]} Estas altas frecuencias de mutaciones en las secuencias de nucleótidos totales dentro de los cánceres sugieren que a menudo una alteración temprana en el defecto de campo que da origen a un cáncer (por ejemplo, el área amarilla en el diagrama de la sección anterior) es una deficiencia en la reparación del ADN.  Se ha encontrado que los grandes defectos de campo que rodean los cánceres de colon (que se extienden hasta unos 10 cm a cada lado de un cáncer) ^{[ 47 ]} frecuentemente tienen defectos epigenéticos en dos o tres proteínas de reparación del ADN ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) y/o PMS2 ) en toda el área del defecto de campo. Cuando la expresión de los genes de reparación del ADN se reduce, el daño del ADN se acumula en las células a una tasa más alta de lo normal, y este exceso de daño causa una mayor frecuencia de mutación y/o epimutación. Las tasas de mutación aumentan fuertemente en células defectuosas en la reparación de errores de emparejamiento del ADN ^{[ 28 ] [ 29 ]} o en la reparación recombinacional homóloga (HRR). ^{[ 30 ]} Una deficiencia en la reparación del ADN, por sí misma, puede permitir que el daño al ADN se acumule, y la síntesis translesional propensa a errores en algunas de las áreas dañadas puede dar lugar a mutaciones. Además, la reparación defectuosa de este daño acumulado en el ADN puede dar lugar a epimutaciones. Estas nuevas mutaciones y/o epimutaciones pueden proporcionar una ventaja proliferativa, generando un defecto de campo. Si bien las mutaciones/epimutaciones en los genes de reparación del ADN no confieren, por sí mismas, una ventaja selectiva, pueden ser transportadas como pasajeras en las células cuando la célula adquiere una mutación/epimutación adicional que sí proporciona una ventaja proliferativa.

Existen diversas teorías sobre la carcinogénesis y el tratamiento del cáncer que se encuentran fuera de la corriente principal de la opinión científica, debido a la falta de fundamento científico, lógica o evidencia. Estas teorías pueden utilizarse para justificar diversos tratamientos alternativos contra el cáncer. Es importante distinguirlas de aquellas teorías sobre la carcinogénesis que tienen una base lógica dentro de la biología del cáncer convencional y a partir de las cuales se pueden formular hipótesis que pueden someterse a pruebas convencionales.

Sin embargo, varias teorías alternativas sobre la carcinogénesis se basan en evidencia científica y están siendo cada vez más reconocidas. Algunos investigadores creen que el cáncer puede ser causado por aneuploidía (anomalías numéricas y estructurales en los cromosomas) ^{[ 59 ]} en lugar de mutaciones o epimutaciones. El cáncer también se ha considerado una enfermedad metabólica, en la que el metabolismo celular del oxígeno se desvía de la vía que genera energía ( fosforilación oxidativa ) a la vía que genera especies reactivas de oxígeno . ^{[ 60 ]} Esto provoca un cambio de energía de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica ( efecto Warburg ) y la acumulación de especies reactivas de oxígeno que conducen al estrés oxidativo ("teoría del estrés oxidativo del cáncer"). ^{[ 60 ]} Otro concepto del desarrollo del cáncer se basa en la exposición a campos magnéticos y electromagnéticos débiles y sus efectos sobre el estrés oxidativo , conocido como magnetocarcinogénesis. ^{[ 61 ]}

Varios autores han cuestionado la suposición de que los cánceres resultan de mutaciones aleatorias secuenciales por considerarla demasiado simplista, sugiriendo en cambio que el cáncer resulta de una falla del cuerpo para inhibir una tendencia proliferativa innata y programada. ^{[ 62 ]} Una teoría relacionada sugiere que el cáncer es un atavismo , un retroceso evolutivo a una forma anterior de vida multicelular . ^{[ 63 ]} Los genes responsables del crecimiento celular descontrolado y la cooperación entre células cancerosas son muy similares a los que permitieron a las primeras formas de vida multicelulares agruparse y prosperar. Estos genes aún existen en los genomas de metazoos más complejos , como los humanos, aunque genes de evolución más reciente los mantienen bajo control. Cuando los genes de control más nuevos fallan por cualquier razón, la célula puede revertir a su programación más primitiva y reproducirse sin control. La teoría es una alternativa a la noción de que los cánceres comienzan con células anómalas que experimentan evolución dentro del cuerpo. En cambio, poseen un número fijo de genes primitivos que se activan progresivamente, lo que les otorga una variabilidad finita. ^{[ 64 ]} Otra teoría evolutiva sitúa las raíces del cáncer en el origen de la célula eucariota (nucleada) mediante una transferencia horizontal masiva de genes , cuando los genomas de los virus infecciosos fueron escindidos (y por lo tanto atenuados) por el huésped, pero sus fragmentos se integraron en el genoma del huésped como protección inmunitaria. El cáncer, por lo tanto, se origina cuando una rara mutación somática recombina dichos fragmentos en un impulsor funcional de la proliferación celular. ^{[ 65 ]}

Así como una población de animales experimenta evolución , una población descontrolada de células también puede experimentar "evolución". Este proceso indeseable se denomina evolución somática y es la forma en que el cáncer surge y se vuelve más maligno con el tiempo. ^{[ 66 ]}

La mayoría de los cambios en el metabolismo celular que permiten que las células crezcan de forma desordenada conducen a la muerte celular. Sin embargo, una vez que comienza el cáncer, las células cancerosas experimentan un proceso de selección natural : las pocas células con nuevos cambios genéticos que mejoran su supervivencia o reproducción se multiplican más rápido y pronto llegan a dominar el tumor en crecimiento a medida que las células con cambios genéticos menos favorables son superadas en competencia. ^{[ 67 ]} Este es el mismo mecanismo por el cual las especies patógenas como el SARM pueden volverse resistentes a los antibióticos y por el cual el VIH puede volverse resistente a los medicamentos , y por el cual las enfermedades de las plantas y los insectos pueden volverse resistentes a los pesticidas . Esta evolución explica por qué una recaída del cáncer a menudo involucra células que han adquirido resistencia a los medicamentos contra el cáncer o resistencia a la radioterapia .

En un artículo de 2000 de Hanahan y Weinberg , las propiedades biológicas de las células tumorales malignas se resumieron de la siguiente manera: ^{[ 68 ]}

• Adquisición de autosuficiencia en las señales de crecimiento , lo que conduce a un crecimiento descontrolado.
• Pérdida de sensibilidad a las señales que inhiben el crecimiento, lo que también conlleva un crecimiento descontrolado.
• Pérdida de la capacidad de apoptosis , lo que permite el crecimiento a pesar de los errores genéticos y las señales externas que lo inhiben.
• Pérdida de la capacidad de senescencia , lo que conlleva un potencial replicativo ilimitado (inmortalidad).
• Adquisición de angiogénesis sostenida , que permite que el tumor crezca más allá de las limitaciones de la difusión pasiva de nutrientes.
• Adquisición de la capacidad de invadir los tejidos vecinos , la propiedad que define al carcinoma invasivo.
• Adquisición de la capacidad de generar metástasis en sitios distantes, una propiedad que aparece tardíamente en algunos tumores malignos (carcinomas u otros).

La culminación de estos múltiples pasos sería un evento muy raro sin:

• Pérdida de la capacidad para reparar errores genéticos, lo que conlleva un aumento de la tasa de mutación (inestabilidad genómica) y, por lo tanto, acelera todos los demás cambios.
• Cambios drásticos en la mecánica celular , que permiten la diseminación metastásica. ^{[ 69 ]}

Estos cambios biológicos son característicos de los carcinomas ; otros tumores malignos podrían no necesitar alcanzarlos todos. Por ejemplo, dado que la invasión tisular y el desplazamiento a sitios distantes son propiedades normales de los leucocitos , estos pasos no son necesarios en el desarrollo de la leucemia . Tampoco los diferentes pasos representan necesariamente mutaciones individuales. Por ejemplo, la inactivación de un solo gen, que codifica la proteína p53 , provocará inestabilidad genómica, evasión de la apoptosis y aumento de la angiogénesis. Además, no todas las células cancerosas se dividen. Más bien, un subconjunto de las células de un tumor, llamadas células madre cancerosas , se replican a medida que generan células diferenciadas. ^{[ 70 ]}

Normalmente, una vez que un tejido se lesiona o infecta, las células dañadas provocan inflamación al estimular patrones específicos de actividad enzimática y expresión de genes de citocinas en las células circundantes. ^{[ 71 ] [ 72 ]} Se secretan grupos discretos ("grupos de citocinas") de moléculas, que actúan como mediadores, induciendo la actividad de cascadas subsiguientes de cambios bioquímicos. ^{[ 73 ]} Cada citocina se une a receptores específicos en varios tipos de células, y cada tipo de célula responde a su vez alterando la actividad de las vías de transducción de señales intracelulares, dependiendo de los receptores que expresa la célula y las moléculas de señalización presentes en su interior. ^{[ 74 ] [ 75 ]} En conjunto, este proceso de reprogramación induce un cambio gradual en los fenotipos celulares, que finalmente conducirá a la restauración de la función del tejido y a la recuperación de la integridad estructural esencial. ^{[ 76 ] [ 77 ]} Un tejido puede así sanar, dependiendo de la comunicación productiva entre las células presentes en el sitio del daño y el sistema inmunitario. ^{[ 78 ]} Un factor clave en la curación es la regulación de la expresión de genes de citocinas, que permite que grupos complementarios de células respondan a mediadores inflamatorios de una manera que produce gradualmente cambios esenciales en la fisiología del tejido. ^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]} Las células cancerosas tienen cambios permanentes (genéticos) o reversibles (epigenéticos) en su genoma, que inhiben parcialmente su comunicación con las células circundantes y con el sistema inmunitario. ^{[ 82 ] [ 83 ]} Las células cancerosas no se comunican con su microambiente tisular de una manera que proteja la integridad del tejido; en cambio, el movimiento y la supervivencia de las células cancerosas se vuelven posibles en lugares donde pueden afectar la función del tejido. ^{[ 84 ] [ 85 ]} Las células cancerosas sobreviven "reconfigurando" las vías de señalización que normalmente protegen el tejido del sistema inmunitario. Esta alteración de la respuesta inmunitaria también es evidente en las primeras etapas de la malignidad. ^{[ 86 ] [ 87 ]}

Un ejemplo de reprogramación de la función tisular en el cáncer es la actividad del factor de transcripción NF-κB . ^{[ 88 ]} NF-κB activa la expresión de numerosos genes involucrados en la transición entre inflamación y regeneración, que codifican citocinas, factores de adhesión y otras moléculas que pueden cambiar el destino celular. ^{[ 89 ]} Esta reprogramación de los fenotipos celulares normalmente permite el desarrollo de un tejido intacto y completamente funcional. ^{[ 90 ]} La actividad de NF-κB está estrictamente controlada por múltiples proteínas, que en conjunto aseguran que solo grupos discretos de genes sean inducidos por NF-κB en una célula determinada y en un momento dado. ^{[ 91 ]} Esta estricta regulación del intercambio de señales entre células protege al tejido de la inflamación excesiva y asegura que los diferentes tipos de células adquieran gradualmente funciones complementarias y posiciones específicas. El fallo de esta regulación mutua entre la reprogramación genética y las interacciones celulares permite que las células cancerosas den lugar a metástasis. Las células cancerosas responden de forma aberrante a las citocinas y activan cascadas de señalización que pueden protegerlas del sistema inmunitario. ^{[ 88 ] [ 92 ]}

Los peces elasmobranquios marinos, como los tiburones, las rayas, etc., se ven mucho menos afectados por el cáncer que los peces de agua dulce y, por lo tanto, han estimulado la investigación médica para comprender mejor la carcinogénesis. ^{[ 93 ]}

Los oncogenes promueven el crecimiento celular de diversas maneras. Muchos pueden producir hormonas , un "mensajero químico" entre células que estimula la mitosis , cuyo efecto depende de la transducción de señales del tejido o las células receptoras. En otras palabras, cuando se estimula un receptor hormonal en una célula receptora, la señal se conduce desde la superficie celular hasta el núcleo para provocar algún cambio en la regulación de la transcripción génica a nivel nuclear. Algunos oncogenes forman parte del propio sistema de transducción de señales o de los receptores de señales en las células y los tejidos, controlando así la sensibilidad a dichas hormonas. Los oncogenes suelen producir mitógenos o participan en la transcripción del ADN para la síntesis de proteínas , lo que crea las proteínas y enzimas responsables de producir los productos y sustancias bioquímicas que las células utilizan e interactúan.

Las mutaciones en los protooncogenes, que son las contrapartes normalmente inactivas de los oncogenes , pueden modificar su expresión y función, aumentando la cantidad o actividad de la proteína resultante. Cuando esto ocurre, los protooncogenes se convierten en oncogenes , y esta transición altera el equilibrio normal de la regulación del ciclo celular , posibilitando un crecimiento descontrolado. La probabilidad de cáncer no se puede reducir eliminando los protooncogenes del genoma , incluso si esto fuera posible, ya que son fundamentales para el crecimiento, la reparación y la homeostasis del organismo. Solo cuando mutan se producen señales de crecimiento excesivas.

Uno de los primeros oncogenes definidos en la investigación del cáncer es el oncogén ras . Las mutaciones en la familia de protooncogenes Ras (que comprende H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy comunes, encontrándose en el 20% al 30% de todos los tumores humanos. ^{[ 96 ]} Ras se identificó originalmente en el genoma del virus del sarcoma de Harvey, y los investigadores se sorprendieron de que este gen no solo estuviera presente en el genoma humano, sino que también, al ligarse a un elemento de control estimulante, pudiera inducir cáncer en cultivos de líneas celulares. ^{[ 97 ]} Recientemente se propusieron nuevos mecanismos que indican que la transformación celular durante la carcinogénesis está determinada por el umbral general de las redes de oncogenes (como la señalización de Ras), pero no por el estado del oncogén individual. ^{[ 98 ]}

Los protooncogenes promueven el crecimiento celular de diversas maneras. Muchos pueden producir hormonas , "mensajeros químicos" entre células que estimulan la mitosis, cuyo efecto depende de la transducción de señales del tejido o las células receptoras. Algunos son responsables del sistema de transducción de señales y de los receptores de señales en las propias células y tejidos, controlando así la sensibilidad a dichas hormonas. A menudo producen mitógenos o participan en la transcripción del ADN durante la síntesis de proteínas , lo que da lugar a las proteínas y enzimas responsables de la producción de los productos y sustancias bioquímicas que las células utilizan e interactúan con ellas.

Las mutaciones en los protooncogenes pueden modificar su expresión y función, aumentando la cantidad o actividad de la proteína resultante. Cuando esto ocurre, se convierten en oncogenes y, por lo tanto, las células tienen mayor probabilidad de dividirse de forma excesiva e incontrolable. La probabilidad de cáncer no se puede reducir eliminando los protooncogenes del genoma , ya que son fundamentales para el crecimiento, la reparación y la homeostasis del organismo. Solo cuando mutan se producen señales de crecimiento excesivas. Un gen con función promotora del crecimiento puede aumentar el potencial carcinogénico de una célula, siempre que se activen todos los mecanismos celulares necesarios para el crecimiento. ^{[ 99 ]} Esta condición también incluye la inactivación de genes supresores de tumores específicos (véase más adelante). Si no se cumple la condición, la célula puede dejar de crecer y morir. Por ello, la identificación del estadio y el tipo de célula cancerosa que crece bajo el control de un oncogén determinado es crucial para el desarrollo de estrategias de tratamiento.

Los genes supresores de tumores codifican señales antiproliferativas y proteínas que suprimen la mitosis y el crecimiento celular. Generalmente, los supresores de tumores son factores de transcripción que se activan por estrés celular o daño en el ADN. A menudo, el daño en el ADN provoca la presencia de material genético libre, así como otros signos, y desencadena enzimas y vías que conducen a la activación de los genes supresores de tumores . La función de estos genes es detener la progresión del ciclo celular para llevar a cabo la reparación del ADN, evitando que las mutaciones se transmitan a las células hijas. La proteína p53 , uno de los genes supresores de tumores más importantes estudiados, es un factor de transcripción que se activa por diversos factores de estrés celular, como la hipoxia y el daño por radiación ultravioleta .

A pesar de que casi la mitad de todos los cánceres posiblemente involucren alteraciones en p53, su función como supresor tumoral aún no se comprende completamente. Es evidente que p53 tiene dos funciones: una nuclear como factor de transcripción y otra citoplasmática en la regulación del ciclo celular, la división celular y la apoptosis.

El efecto Warburg es el uso preferencial de la glucólisis para obtener energía y así mantener el crecimiento del cáncer. Se ha demostrado que p53 regula el cambio de la vía respiratoria a la glucolítica. ^{[ 100 ]}

Sin embargo, una mutación puede dañar el gen supresor de tumores o la vía de señalización que lo activa, desactivándolo. La consecuencia inevitable es que la reparación del ADN se ve obstaculizada o inhibida: el daño al ADN se acumula sin reparación, lo que inevitablemente conduce al cáncer.

Las mutaciones de los genes supresores de tumores que ocurren en las células germinales se transmiten a la descendencia y aumentan la probabilidad de diagnósticos de cáncer en generaciones posteriores. Los miembros de estas familias tienen una mayor incidencia y una menor latencia de múltiples tumores. Los tipos de tumores son típicos para cada tipo de mutación del gen supresor de tumores, con algunas mutaciones causando cánceres específicos y otras mutaciones causando otros. El modo de herencia de los supresores de tumores mutantes es que un miembro afectado hereda una copia defectuosa de uno de los padres y una copia normal del otro. Por ejemplo, las personas que heredan un alelo p53 mutante (y por lo tanto son heterocigotas para p53 mutado ) pueden desarrollar melanomas y cáncer de páncreas , conocido como síndrome de Li-Fraumeni . Otros síndromes hereditarios de genes supresores de tumores incluyen mutaciones Rb , vinculadas al retinoblastoma , y ​​mutaciones del gen APC , vinculadas al cáncer de colon por adenopoliposis . El cáncer de colon por adenopoliposis se asocia con miles de pólipos en el colon durante la infancia, lo que lleva al cáncer de colon a una edad relativamente temprana. Finalmente, las mutaciones hereditarias en los genes BRCA1 y BRCA2 provocan la aparición temprana del cáncer de mama .

En 1971 se propuso que el desarrollo del cáncer dependía de al menos dos eventos mutacionales. En lo que se conoció como la hipótesis de los dos golpes de Knudson , una mutación hereditaria en la línea germinal de un gen supresor de tumores causaría cáncer solo si otro evento mutacional ocurriera más tarde en la vida del organismo, inactivando el otro alelo de ese gen supresor de tumores . ^{[ 101 ]}

Generalmente, los oncogenes son dominantes , ya que contienen mutaciones de ganancia de función , mientras que los supresores tumorales mutados son recesivos , puesto que contienen mutaciones de pérdida de función . Cada célula posee dos copias del mismo gen, una de cada progenitor, y en la mayoría de los casos, las mutaciones de ganancia de función en una sola copia de un protooncogén específico son suficientes para convertirlo en un verdadero oncogén. Por otro lado, las mutaciones de pérdida de función deben ocurrir en ambas copias de un gen supresor tumoral para que este sea completamente no funcional. Sin embargo, existen casos en los que una copia mutada de un gen supresor tumoral puede hacer que la otra copia, la de tipo silvestre, sea no funcional. Este fenómeno se denomina efecto dominante negativo y se observa en muchas mutaciones del gen p53 .

El modelo de dos golpes de Knudson ha sido cuestionado recientemente por varios investigadores. La inactivación de un alelo de algunos genes supresores de tumores es suficiente para causar tumores. Este fenómeno se denomina haploinsuficiencia y se ha demostrado mediante diversos enfoques experimentales. Los tumores causados ​​por haploinsuficiencia suelen aparecer a una edad más tardía en comparación con los causados ​​por un proceso de dos golpes. ^{[ 102 ]}

En general, se requieren mutaciones en ambos tipos de genes para que se produzca el cáncer. Por ejemplo, una mutación limitada a un oncogén sería suprimida por el control normal de la mitosis y los genes supresores de tumores, hipótesis planteada por primera vez por la hipótesis de Knudson . ^{[ 8 ]} Una mutación en un solo gen supresor de tumores tampoco causaría cáncer, debido a la presencia de muchos genes de " reserva " que duplican sus funciones. Es solo cuando suficientes protooncogenes han mutado en oncogenes, y suficientes genes supresores de tumores se han desactivado o dañado, que las señales para el crecimiento celular superan las señales para regularlo, y el crecimiento celular rápidamente se descontrola. ^{[ 10 ]} A menudo, debido a que estos genes regulan los procesos que previenen la mayor parte del daño a los propios genes, la tasa de mutaciones aumenta con la edad, porque el daño al ADN forma un bucle de retroalimentación .

Las mutaciones de genes supresores de tumores que se transmiten a la siguiente generación, no solo de células sino también de su descendencia , pueden aumentar la probabilidad de heredar cánceres. Los miembros de estas familias presentan una mayor incidencia y una menor latencia de múltiples tumores. El modo de herencia de los supresores de tumores mutantes es que el miembro afectado hereda una copia defectuosa de uno de los padres y una copia normal del otro. Dado que las mutaciones en los supresores de tumores actúan de forma recesiva (aunque existen excepciones), la pérdida de la copia normal genera el fenotipo canceroso . Por ejemplo, las personas heterocigotas para mutaciones en p53 suelen padecer el síndrome de Li-Fraumeni , y las heterocigotas para mutaciones en Rb desarrollan retinoblastoma . De manera similar, las mutaciones en el gen de la poliposis adenomatosa del colon están relacionadas con el cáncer de colon adenopoyético , caracterizado por la presencia de miles de pólipos en el colon durante la juventud, mientras que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 provocan la aparición temprana de cáncer de mama .

Una nueva idea anunciada en 2011 es una versión extrema de mutaciones múltiples, denominada cromotripsis por sus defensores. Esta idea, que afecta solo al 2-3% de los casos de cáncer, aunque hasta al 25% de los cánceres óseos, implica la fragmentación catastrófica de un cromosoma en decenas o cientos de pedazos, que luego se recomponen incorrectamente. Esta fragmentación probablemente ocurre cuando los cromosomas se compactan durante la división celular normal , pero se desconoce el desencadenante. Según este modelo, el cáncer surge como resultado de un único evento aislado, en lugar de la acumulación gradual de múltiples mutaciones. ^{[ 103 ]}

Muchos mutágenos también son carcinógenos , pero algunos carcinógenos no lo son. Ejemplos de carcinógenos que no son mutágenos incluyen el alcohol y el estrógeno . Se cree que estos promueven el cáncer debido a su efecto estimulante sobre la tasa de mitosis celular . Una mayor velocidad de mitosis reduce las oportunidades para que las enzimas reparadoras reparen el ADN dañado durante la replicación del ADN , lo que aumenta la probabilidad de un error genético. Un error cometido durante la mitosis puede provocar que las células hijas reciban un número incorrecto de cromosomas , lo que da lugar a aneuploidía y puede derivar en cáncer.

La epigenética estudia la regulación de la expresión génica mediante cambios químicos no mutacionales en la estructura del ADN. La teoría de la epigenética en la patogénesis del cáncer postula que los cambios no mutacionales en el ADN pueden provocar alteraciones en la expresión génica. Normalmente, los oncogenes permanecen inactivos, por ejemplo, debido a la metilación del ADN . La pérdida de esta metilación puede inducir la expresión aberrante de oncogenes , lo que conduce a la patogénesis del cáncer. Entre los mecanismos conocidos de cambio epigenético se incluyen la metilación del ADN y la metilación o acetilación de las proteínas histonas unidas al ADN cromosómico en ubicaciones específicas. Ciertos tipos de medicamentos, conocidos como inhibidores de HDAC e inhibidores de la ADN metiltransferasa , pueden regular nuevamente la señalización epigenética en la célula cancerosa .

Las epimutaciones incluyen metilaciones o desmetilaciones de las islas CpG de las regiones promotoras de los genes, que resultan en represión o desrepresión, respectivamente, de la expresión génica. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]} Las epimutaciones también pueden ocurrir por acetilación, metilación, fosforilación u otras alteraciones de las histonas, creando un código de histonas que reprime o activa la expresión génica, y tales epimutaciones de histonas pueden ser factores epigenéticos importantes en el cáncer. ^{[ 128 ] [ 129 ]} Además, la epimutación carcinogénica puede ocurrir a través de alteraciones de la arquitectura cromosómica causadas por proteínas como HMGA2 . ^{[ 130 ]} Otra fuente de epimutación se debe al aumento o disminución de la expresión de microARN (miARN). Por ejemplo, la expresión adicional de miR-137 puede causar la regulación negativa de la expresión de 491 genes, y miR-137 se silencia epigenéticamente en el 32% de los cánceres colorrectales> ^{[ 15 ]}

Una nueva forma de ver la carcinogénesis surge de la integración de las ideas de la biología del desarrollo en la oncología . La hipótesis de la célula madre cancerosa propone que los diferentes tipos de células en un tumor heterogéneo se originan a partir de una sola célula, denominada célula madre cancerosa. Las células madre cancerosas pueden surgir de la transformación de células madre adultas o células diferenciadas dentro de un cuerpo. Estas células persisten como un subcomponente del tumor y conservan propiedades clave de las células madre. Dan origen a una variedad de células, son capaces de autorrenovación y control homeostático . ^{[ 131 ]} Además, la recaída del cáncer y la aparición de metástasis también se atribuyen a estas células. La hipótesis de la célula madre cancerosa no contradice conceptos anteriores de carcinogénesis. La hipótesis de la célula madre cancerosa ha sido un mecanismo propuesto que contribuye a la heterogeneidad tumoral .

Si bien las alteraciones genéticas y epigenéticas en los genes supresores de tumores y los oncogenes cambian el comportamiento de las células, esas alteraciones, en última instancia, dan lugar al cáncer a través de sus efectos en la población de células neoplásicas y su microambiente. ^{[ 66 ]} Las células mutantes en las neoplasias compiten por espacio y recursos. Por lo tanto, un clon con una mutación en un gen supresor de tumores o un oncogén se expandirá solo en una neoplasia si esa mutación le da al clon una ventaja competitiva sobre los otros clones y las células normales en su microambiente. ^{[ 132 ]} Así, el proceso de carcinogénesis es formalmente un proceso de evolución darwiniana , conocido como evolución somática o clonal . ^{[ 67 ]} Además, a la luz de los mecanismos darwinistas de la carcinogénesis, se ha teorizado que las diversas formas de cáncer pueden categorizarse como puberales y gerontológicas. Actualmente se está llevando a cabo una investigación antropológica sobre el cáncer como un proceso evolutivo natural a través del cual la selección natural destruye los fenotipos ambientalmente inferiores mientras apoya a otros. Según esta teoría, el cáncer se presenta en dos tipos distintos: desde el nacimiento hasta el final de la pubertad (aproximadamente a los 20 años), con una inclinación teleológica hacia dinámicas de grupo de apoyo, y desde la mediana edad hasta la muerte (aproximadamente a partir de los 40 años), con una inclinación teleológica que se aleja de las dinámicas de grupo superpobladas.