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GTPasa Ras

Ras , del virus del sarcoma de la rata , es una familia de proteínas relacionadas que se expresan en todos los linajes celulares y órganos animales. Todos los miembros de la fam...

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Ras , del virus del sarcoma de la rata , es una familia de proteínas relacionadas que se expresan en todos los linajes celulares y órganos animales. Todos los miembros de la familia de proteínas Ras pertenecen a una clase de proteínas denominadas GTPasas pequeñas y participan en la transmisión de señales dentro de las células ( transducción de señales celulares ). Ras es el miembro prototípico de la superfamilia de proteínas Ras , que comparten una estructura tridimensional y regulan diversos comportamientos celulares.

Cuando Ras se activa mediante señales externas, activa posteriormente otras proteínas, que a su vez activan genes implicados en el crecimiento , la diferenciación y la supervivencia celular . Las mutaciones en los genes Ras pueden dar lugar a la producción de proteínas Ras permanentemente activadas, lo que puede provocar una señalización excesiva e involuntaria dentro de la célula, incluso en ausencia de señales externas.

Debido a que estas señales dan como resultado el crecimiento y la división celular, la señalización hiperactiva de Ras puede conducir finalmente al cáncer . [ 1 ] Los tres genes Ras en humanos ( HRAS , KRAS y NRAS ) son los oncogenes más comunes en el cáncer humano; las mutaciones que activan permanentemente Ras se encuentran en el 20-25% de todos los tumores humanos y hasta en el 90% en ciertos tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de páncreas ). [ 2 ] Por esta razón, se están estudiando los inhibidores de Ras como tratamiento para el cáncer y otras enfermedades con sobreexpresión de Ras.

Historia

Los dos primeros genes Ras, HRAS y KRAS , fueron identificados [ 3 ] a partir de estudios de dos virus causantes de cáncer del género Gammaretrovirus , el virus del sarcoma de Harvey y el virus del sarcoma de Kirsten, por Edward Scolnick y colegas en los Institutos Nacionales de Salud (NIH). [ 4 ] Estos virus fueron descubiertos originalmente en ratas durante la década de 1960 por Jennifer Harvey [ 5 ] y Werner H. Kirsten , [ 6 ] respectivamente, de ahí el nombre de sarcoma de rata . [ 3 ] En 1982, los genes ras humanos activados y transformadores fueron descubiertos en células cancerosas humanas por Geoffrey M. Cooper en Harvard, [ 7 ] Mariano Barbacid y Stuart A. Aaronson en los NIH, [ 8 ] Robert Weinberg en el MIT, [ 9 ] y Michael Wigler en el Laboratorio Cold Spring Harbor. [ 10 ] Posteriormente, investigadores del grupo de Robin Weiss en el Instituto de Investigación del Cáncer [ 11 ] [ 12 ] y Michael Wigler en el Laboratorio Cold Spring Harbor [ 13 ] descubrieron un tercer gen ras , denominado NRAS , por su identificación inicial en células de neuroblastoma humano.

Los tres genes ras humanos codifican proteínas extremadamente similares formadas por cadenas de 188 a 189 aminoácidos. Sus símbolos genéticos son HRAS, NRAS y KRAS, este último produce las isoformas K-Ras4A y K-Ras4B mediante empalme alternativo . [ 14 ]

Estructura

Estructura de HRas PDB 121p, cinta que muestra las hebras en púrpura, las hélices en aguamarina y los bucles en gris. También se muestran el análogo de GTP unido y el ion magnesio.

Ras contiene seis hebras beta y cinco hélices alfa . [ 15 ] Consta de dos dominios: un dominio G de 166 aminoácidos (aproximadamente 20  kDa) que se une a nucleótidos de guanosina, y una región de direccionamiento a membrana C-terminal (CAAX-COOH, también conocida como caja CAAX ), que es modificada lipídicamente por la farnesil transferasa , RCE1 e ICMT. [ 16 ]

El dominio G contiene cinco motivos G que se unen directamente a GDP/GTP. El motivo G1, o bucle P, se une al fosfato beta de GDP y GTP. El motivo G2, también llamado Switch I o SW1, contiene treonina35, que se une al fosfato terminal (fosfato γ) de GTP y al ion magnesio divalente unido en el sitio activo. El motivo G3, también llamado Switch II o SW2, tiene un motivo DXXGQ. La D es aspartato57, que es específico para la unión de guanina en comparación con adenina, y Q es glutamina61, el residuo crucial que activa una molécula de agua catalítica para la hidrólisis de GTP a GDP. El motivo G4 contiene un motivo LVGNKxDL y proporciona interacción específica con la guanina. El motivo G5 contiene una secuencia consenso SAK. La A es alanina146, que proporciona especificidad para la guanina en lugar de la adenina.

Los dos motivos de conmutación, G2 (SW1) y G3 (SW2), son las partes principales de la proteína que se mueven cuando el GTP se hidroliza en GDP. Este cambio conformacional de los dos motivos de conmutación es lo que media la funcionalidad básica como proteína de conmutación molecular. El estado de Ras unido a GTP es el estado "encendido", y el estado unido a GDP es el estado "apagado". Los dos motivos de conmutación presentan diversas conformaciones al unirse a GTP, GDP o en ausencia de nucleótido (cuando se unen a SOS1, que libera el nucleótido). [ 17 ]

Ras también se une a un ion magnesio , lo que ayuda a coordinar la unión de nucleótidos.

Función

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Las proteínas Ras funcionan como interruptores moleculares binarios que controlan las redes de señalización intracelular. Las vías de señalización reguladas por Ras controlan procesos como la integridad del citoesqueleto de actina , la proliferación celular , la diferenciación celular , la adhesión celular , la apoptosis y la migración celular . Las proteínas Ras y relacionadas con Ras suelen estar desreguladas en el cáncer, lo que conlleva un aumento de la invasión y la metástasis , y una disminución de la apoptosis.

Ras activa varias vías, entre las cuales la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) ha sido ampliamente estudiada. Esta cascada transmite señales río abajo y da como resultado la transcripción de genes implicados en el crecimiento y la división celular. [ 18 ] Otra vía de señalización activada por Ras es la vía PI3K/AKT/mTOR , que estimula la síntesis de proteínas, la migración y el crecimiento celular, e inhibe la apoptosis. [ 19 ] [ 20 ]

Activación y desactivación

Ras es una proteína que se une al nucleótido guanosina . Específicamente, es una GTPasa pequeña de una sola subunidad , cuya estructura está relacionada con la subunidad Gα de las proteínas G heterotriméricas (GTPasas grandes). Las proteínas G funcionan como interruptores de señalización binarios con estados "encendido" y "apagado". En el estado "apagado", Ras se une al nucleótido guanosina difosfato (GDP), mientras que en el estado "encendido", Ras se une al guanosina trifosfato (GTP), que posee un grupo fosfato adicional en comparación con el GDP. Este fosfato adicional mantiene las dos regiones del interruptor en una configuración de "resorte cargado" (específicamente la treonina-35 y la glicina-60). Al liberarse, las regiones del interruptor se relajan, lo que provoca un cambio conformacional hacia el estado inactivo. Por lo tanto, la activación y desactivación de Ras y otras proteínas G pequeñas se controlan mediante el ciclo entre las formas activa unida a GTP e inactiva unida a GDP.

El proceso de intercambio del nucleótido unido es facilitado por los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) y las proteínas activadoras de GTPasa (GAP). Según su clasificación, Ras tiene una actividad GTPasa intrínseca , lo que significa que la proteína por sí sola hidrolizará una molécula de GTP unida a GDP. Sin embargo, este proceso es demasiado lento para una función eficiente, por lo que la GAP para Ras, RasGAP, puede unirse y estabilizar la maquinaria catalítica de Ras, proporcionando residuos catalíticos adicionales (" dedo de arginina ") de manera que una molécula de agua se posicione de forma óptima para el ataque nucleofílico sobre el fosfato gamma del GTP. Se libera un fosfato inorgánico y la molécula de Ras queda unida a un GDP. Dado que la forma unida a GDP está "apagada" o "inactiva" para la señalización, la proteína activadora de GTPasa inactiva Ras activando su actividad GTPasa. Por lo tanto, las GAP aceleran la inactivación de Ras .

Las GEF catalizan una reacción de "empuje y tracción" que libera GDP de Ras. Se insertan cerca del bucle P y del sitio de unión del catión magnesio e inhiben la interacción de estos con el anión fosfato gamma . Los residuos ácidos (negativos) en el interruptor II "tiran" de una lisina en el bucle P lejos del GDP que "empuja" el interruptor I lejos de la guanina. Los contactos que mantienen el GDP en su lugar se rompen y se libera en el citoplasma. Debido a que el GTP intracelular es abundante en relación con el GDP (aproximadamente 10 veces más) [ 18 ] el GTP predominantemente vuelve a entrar en el bolsillo de unión de nucleótidos de Ras y recarga el resorte. Por lo tanto, las GEF facilitan la activación de Ras . [ 15 ] Las GEF bien conocidas incluyen Son of Sevenless (Sos) y cdc25 que incluyen el dominio RasGEF .

El equilibrio entre la actividad de GEF y GAP determina el estado de los nucleótidos de guanina de Ras, regulando así la actividad de Ras.

En su conformación unida a GTP, Ras presenta una alta afinidad por numerosos efectores que le permiten llevar a cabo sus funciones. Entre ellos se encuentra PI3K . Otras GTPasas pequeñas pueden unirse a adaptadores como la arfaptina o a sistemas de segundos mensajeros como la adenilil ciclasa . El dominio de unión de Ras se encuentra en muchos efectores y se une invariablemente a una de las regiones de conmutación, ya que estas cambian de conformación entre las formas activa e inactiva. Sin embargo, también pueden unirse al resto de la superficie de la proteína.

Existen otras proteínas que pueden modificar la actividad de las proteínas de la familia Ras. Un ejemplo es el GDI (inhibidor de la disociación del GDP). Estas proteínas actúan ralentizando el intercambio de GDP por GTP, prolongando así el estado inactivo de los miembros de la familia Ras. Es posible que existan otras proteínas que potencien este ciclo.

unión de la membrana

Ras se une a la membrana celular debido a su prenilación y palmitoilación ( HRAS y NRAS ) o a la combinación de prenilación y una secuencia polibásica adyacente al sitio de prenilación ( KRAS ). La caja CaaX del extremo C-terminal de Ras se farnesila primero en su residuo de Cys en el citosol, lo que permite que Ras se inserte de forma laxa en la membrana del retículo endoplasmático y otras membranas celulares. El tripéptido (aaX) se escinde del extremo C-terminal mediante una endoproteasa específica de prenilproteínas y el nuevo extremo C-terminal se metila mediante una metiltransferasa . El procesamiento de KRas se completa en esta etapa. Las interacciones electrostáticas dinámicas entre su secuencia básica con carga positiva y las cargas negativas en la capa interna de la membrana plasmática explican su localización predominante en la superficie celular en estado estacionario. NRAS y HRAS se procesan posteriormente en la superficie del aparato de Golgi mediante la palmitoilación de uno o dos residuos de Cys, respectivamente, adyacentes a la caja CaaX . De este modo, las proteínas se anclan de forma estable a la membrana (balsas lipídicas) y se transportan a la membrana plasmática en vesículas de la vía secretora . La despalmitoilación por tioesterasas de acilproteínas libera finalmente las proteínas de la membrana, permitiéndoles entrar en otro ciclo de palmitoilación y despalmitoilación. [ 21 ] Se cree que este ciclo evita la fuga de NRAS y HRAS a otras membranas con el tiempo y mantiene su localización en estado estacionario a lo largo del aparato de Golgi, la vía secretora, la membrana plasmática y la vía de endocitosis interconectada .

Miembros

Los miembros clínicamente más notables de la subfamilia Ras son HRAS , KRAS y NRAS , principalmente por estar implicados en muchos tipos de cáncer. [ 22 ]

Sin embargo, también existen muchos otros miembros de esta subfamilia: [ 23 ] DIRAS1 ; DIRAS2 ; DIRAS3 ; ERAS ; GEM ; MRAS ; NKIRAS1 ; NKIRAS2 ; RALA ; RALB ; RAP1A ; RAP1B ; RAP2A ; RAP2B ; RAP2C ; RASD1 ; RASD2 ; RASL10A ; RASL10B ; RASL11A ; RASL11B ; RASL12 ; REM1 ; REM2 ; RERG ; RERGL ; RRAD ; RRAS ; RRAS2

Ras en el cáncer

Las mutaciones en la familia de protooncogenes Ras (que comprende H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy comunes, encontrándose en el 20-30% de todos los tumores humanos. [ 22 ] Es razonable suponer que un enfoque farmacológico que reduzca la actividad de Ras podría representar un método posible para inhibir ciertos tipos de cáncer. Las mutaciones puntuales de Ras son la anomalía más común de los protooncogenes humanos. [ 24 ] El inhibidor de Ras , el ácido trans-farnesiltiosalicílico (FTS, Salirasib ), exhibe profundos efectos antioncogénicos en muchas líneas celulares cancerosas. [ 25 ] [ 26 ]

Activación inapropiada

Se ha demostrado que la activación inapropiada del gen desempeña un papel clave en la transducción de señales inadecuada, la proliferación y la transformación maligna. [ 18 ]

Las mutaciones en diversos genes, así como en el propio RAS, pueden tener este efecto. Los oncogenes como p210BCR-ABL o el receptor de crecimiento erbB se encuentran río arriba de Ras, por lo que si se activan constitutivamente, sus señales se transducirán a través de Ras.

El gen supresor de tumores NF1 codifica una proteína Ras-GAP; su mutación en la neurofibromatosis reduce la probabilidad de inactivación de Ras. Ras también puede amplificarse, aunque esto ocurre solo ocasionalmente en tumores.

Finalmente, los oncogenes Ras pueden activarse mediante mutaciones puntuales, de modo que la reacción GTPasa ya no puede ser estimulada por GAP; esto aumenta la vida media de los mutantes Ras-GTP activos. [ 27 ]

Ras constitutivamente activo

La proteína Ras constitutivamente activa ( Ras D ) es aquella que contiene mutaciones que impiden la hidrólisis de GTP, lo que mantiene a Ras en un estado permanentemente "activado".

Las mutaciones más comunes se encuentran en el residuo G12 del bucle P y en el residuo catalítico Q61.

  • La mutación de glicina a valina en el residuo 12 ( Ras V12 ) [ 28 ] hace que el dominio GTPasa de Ras sea insensible a la inactivación por GAP y, por lo tanto, permanezca en el estado "activo". Ras requiere una GAP para su inactivación, ya que es un catalizador relativamente débil por sí mismo, a diferencia de otras proteínas que contienen el dominio G, como la subunidad alfa de las proteínas G heterotriméricas.
  • El residuo 61 [ 29 ] es responsable de estabilizar el estado de transición para la hidrólisis de GTP. Dado que la catálisis enzimática en general se logra reduciendo la barrera de energía entre el sustrato y el producto, la mutación de Q61 a K (glutamina a lisina) reduce necesariamente la velocidad de hidrólisis intrínseca de GTP de Ras a niveles fisiológicamente insignificantes.

Véase también mutantes "dominantes negativos" como S17N y D119N.

Tratamientos contra el cáncer dirigidos a Ras

Se observó que el reovirus era un potencial agente terapéutico contra el cáncer cuando algunos estudios sugirieron que se reproduce eficazmente en ciertas líneas celulares cancerosas. Se replica específicamente en células con la vía Ras activada (una vía de señalización celular implicada en el crecimiento y la diferenciación celular). [ 30 ] El reovirus se replica en las células tumorales con la vía Ras activada y, finalmente, las destruye. A medida que se produce la muerte celular, las partículas virales descendientes pueden infectar las células cancerosas circundantes. Se cree que este ciclo de infección, replicación y muerte celular se repite hasta que todas las células tumorales con la vía Ras activada son destruidas.

Otro virus que lisisa tumores y que ataca específicamente a las células tumorales con una vía Ras activada es un agente basado en el virus del herpes simple tipo II (HSV-2), denominado FusOn-H2. [ 31 ] Las mutaciones activadoras de la proteína Ras y los elementos río arriba de la proteína Ras pueden desempeñar un papel en más de dos tercios de todos los cánceres humanos, incluyendo la mayoría de las enfermedades metastásicas. Reolysin , una formulación de reovirus, y FusOn-H2 se encuentran actualmente en ensayos clínicos o en desarrollo para el tratamiento de varios tipos de cáncer. [ 32 ] Además, un tratamiento basado en siRNA anti- K-RAS mutado (G12D) llamado siG12D LODER se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado (NCT01188785, NCT01676259). [ 33 ]

En modelos de ratón con glioblastoma , los niveles de SHP2 se incrementaron en las células cerebrales cancerosas. La inhibición de SHP2, a su vez, inhibió la desfosforilación de Ras. Esto redujo el tamaño de los tumores y el consiguiente aumento de las tasas de supervivencia. [ 34 ] [ 35 ]

inhibidores de RAS

Otras estrategias han intentado manipular la regulación de la localización de Ras mencionada anteriormente. Se han desarrollado inhibidores de la farnesiltransferasa para detener la farnesilación de Ras y, por lo tanto, debilitar su afinidad por las membranas. [ 2 ] Otros inhibidores se dirigen al ciclo de palmitoilación de Ras mediante la inhibición de la despalmitoilación por tioesterasas de acilproteínas , lo que podría conducir a una desestabilización del ciclo de Ras. [ 36 ]

Un estudio de 2024 publicado en el International Journal of Molecular Sciences describió una nueva estrategia para encontrar inhibidores de moléculas Ras mutadas. [ 37 ] Las mutaciones de Ras en la posición del residuo 12 inhiben la unión de la molécula reguladora GAP a la Ras mutada, causando un crecimiento celular descontrolado. La nueva estrategia propone encontrar pequeñas moléculas adhesivas que unan la Ras mutada a la GAP, prohibiendo el crecimiento celular descontrolado y restaurando la función normal. Para este objetivo, se diseñó una conformación teórica de Ras-GAP con una separación de varios Å entre las moléculas, y se realizó un acoplamiento in silico de alto rendimiento para encontrar agentes adhesivos. Como prueba de concepto, se describieron dos nuevas moléculas con una actividad biológica satisfactoria.

En 2026, el nuevo inhibidor de RAS daraxonrasib completó un ensayo clínico de fase 3 (RASolute 302) para evaluar su eficacia en comparación con la quimioterapia estándar. [ 38 ]

En otras especies

En la mayoría de los tipos celulares de la mayoría de las especies, la mayor parte de Ras es del tipo GDP. Esto es cierto para los ovocitos de Xenopus y los fibroblastos de ratón . [ 39 ]

Xenopus laevis

Como se mencionó anteriormente, la mayor parte de la Ras de los ovocitos de X. es el conjugado GDP. La Ras de mamíferos induce la meiosis en los ovocitos de X. laevis casi con certeza potenciando la meiosis inducida por insulina , pero no la inducida por progesterona . La síntesis de proteínas no parece formar parte de este paso. La inyección aumenta la síntesis de diacilglicerol a partir de fosfatidilcolina . Algunos efectos de la meiosis son antagonizados por rap1 (y por una Ras modificada para acoplarse incorrectamente). Tanto rap1 como la Ras modificada son co-antagonistas con p120Ras GAP en esta vía. [ 39 ] 

Drosophila melanogaster

Se expresa en todos los tejidos de Drosophila melanogaster , pero principalmente en las células neuronales. La sobreexpresión es algo letal y, durante el desarrollo, produce anomalías en los ojos y las alas. (Esto es similar a —y podría ser la causa de— anomalías similares debidas a receptores tirosina quinasas mutados ). Los genes D. para ras en mamíferos producen anomalías. [ 39 ]

Aplysia

La mayor parte de la expresión en Aplysia spp. se encuentra en las células neuronales. [ 39 ]

Caenorhabditis elegans

El gen en C. elegans es let 60. También parece desempeñar un papel en la formación de la tirosina quinasa receptora en este modelo. La sobreexpresión produce un desarrollo multivulvar debido a su implicación en el desarrollo normal de esa región; la sobreexpresión en los sitios efectores es letal. [ 39 ]

Dictyostelium discoideum

Esencial en Dictyostelium discoideum . Esto se evidencia por un grave fallo del desarrollo en la expresión deficiente de ras y por un deterioro significativo de varias actividades vitales cuando se expresa artificialmente, tales como: aumento de la concentración de fosfatos de inositol ; probable reducción de la unión de cAMP a los receptores de quimiotaxis ; y esa es probablemente la razón por la que se ve afectada la síntesis de cGMP . La actividad de la adenilato ciclasa no se ve afectada por ras . [ 39 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • "Los hallazgos sobre tumores cerebrales ofrecen esperanza para una nueva estrategia", afirma la Sociedad Canadiense del Cáncer (ncic.cancer.ca).
  • "Nuevo tratamiento contra el cáncer recibe apoyo del NCI" en arstechnica.com
  • ras+Proteínas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • ras+Genes en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Oncogén Ras de Drosophila en el día 85 - La mosca interactiva
  • "Animación de la activación de ras por EGFR"
  • "Rascore: Una herramienta para analizar las estructuras de las proteínas RAS"