Distrofia neuroaxonal infantil

La distrofia neuroaxonal infantil (DNA) es un trastorno generalizado del desarrollo poco frecuente que afecta principalmente al sistema nervioso . Las personas con DNA generalmente no presentan síntomas al nacer, pero entre los 6 y los 18 meses de edad comienzan a experimentar retrasos en la adquisición de nuevas habilidades motoras e intelectuales, como gatear o empezar a hablar. Con el tiempo, pierden las habilidades previamente adquiridas.

Esta afección se hereda de forma autosómica recesiva , lo que significa que dos copias del gen ( PLA2G6 ) en cada célula están alteradas. Generalmente, los padres de una persona con un trastorno autosómico recesivo portan cada uno una copia del gen alterado, pero no presentan signos ni síntomas del trastorno. ^{[ 1 ]}

Se han identificado mutaciones en el gen PLA2G6 en la mayoría de las personas con distrofia neuroaxonal infantil. El gen PLA2G6 proporciona las instrucciones para la producción de una enzima llamada fosfolipasa A2 . Esta familia de enzimas participa en el metabolismo de los fosfolípidos . El metabolismo de los fosfolípidos es importante para muchos procesos corporales, incluyendo el mantenimiento de la integridad y el correcto funcionamiento de la membrana celular . Específicamente, la fosfolipasa A2 producida por el gen PLA2G6 , a veces denominada PLA2 grupo VI, ayuda a regular los niveles de un compuesto llamado fosfatidilcolina , que es abundante en la membrana celular. ^{[ 1 ]}

Las mutaciones en el gen PLA2G6 alteran la función de la enzima PLA2 del grupo VI. Esta alteración enzimática puede interrumpir el mantenimiento de la membrana celular y contribuir al desarrollo de cuerpos esferoides en los axones nerviosos. Si bien se desconoce cómo los cambios en la función de esta enzima conducen a los signos y síntomas de la distrofia neuroaxonal infantil, se han observado problemas en el metabolismo de los fosfolípidos tanto en este trastorno como en otro relacionado, la neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa . Estos trastornos, así como las enfermedades más comunes como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, también se asocian con cambios en el metabolismo del hierro cerebral. Los investigadores están estudiando la relación entre los defectos de los fosfolípidos, el hierro cerebral y el daño a las células nerviosas, pero aún no han determinado cómo la acumulación de hierro que se produce en algunos individuos con distrofia neuroaxonal infantil puede contribuir a las características de este trastorno. ^{[ 1 ]}

En algunos individuos con distrofia neuroaxonal infantil no se han encontrado mutaciones en el gen PLA2G6 . Se desconoce la causa genética de la afección en estos casos; existen indicios de que al menos otro gen podría estar implicado. ^{[ 1 ]}

Las mutaciones en el gen NAGA , que dan lugar a una deficiencia de alfa-N-acetilgalactosaminidasa , causan una distrofia neuroaxonal infantil conocida como enfermedad de Schindler . ^{[ 2 ]}

En algunos casos, los signos y síntomas de la distrofia neuroaxonal infantil aparecen más tarde en la infancia o durante la adolescencia y progresan más lentamente. Los niños con distrofia neuroaxonal infantil experimentan dificultades progresivas con el movimiento. Generalmente, tienen músculos que al principio son débiles y flácidos ( hipotónicos ) y luego se vuelven gradualmente muy rígidos ( espásticos ). Finalmente, los niños afectados pierden la capacidad de moverse de forma independiente. La falta de fuerza muscular causa dificultades para alimentarse y problemas respiratorios que pueden provocar infecciones frecuentes, como neumonía. Algunos niños afectados presentan convulsiones. ^{[ 1 ]}

Los movimientos oculares rápidos e involuntarios ( nistagmo ), la desviación ocular (estrabismo) y la pérdida de visión por deterioro (atrofia) del nervio óptico son características de la distrofia neuroaxonal infantil. También puede desarrollarse pérdida auditiva. Los niños con este trastorno experimentan un deterioro progresivo de las funciones cognitivas ( demencia ) y, finalmente, pierden la conciencia de su entorno. ^{[ 1 ]}

La distrofia neuroaxonal infantil se caracteriza por el desarrollo de hinchazones llamadas cuerpos esferoides en los axones, las fibras que se extienden desde las células nerviosas (neuronas) y transmiten impulsos a los músculos y otras neuronas. Una parte del cerebro llamada cerebelo, que ayuda a controlar los movimientos, también puede resultar dañada. En algunas personas con distrofia neuroaxonal infantil, se acumulan cantidades anormales de hierro en una región específica del cerebro llamada ganglios basales. ^{[ 1 ]}

Actualmente, solo se dispone de tratamiento paliativo: alivio de la espasticidad y las convulsiones, baclofeno para aliviar la distonía, tratamiento fisioterapéutico y medidas como la sonda de alimentación gástrica o la traqueostomía para prevenir la neumonía por aspiración. ^{[ 3 ]}

En el verano de 2018 se inició un estudio clínico abierto para la evaluación a largo plazo de la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de un ácido graso poliinsaturado enriquecido con deuterio, RT001 , que, cuando se toma con alimentos, puede proteger las células neuronales de la degeneración. ^{[ 4 ]}

La pérdida de iPLA2-VIA, el homólogo de PLA2G6 en la mosca, reduce la esperanza de vida, altera la transmisión sináptica y causa neurodegeneración . Las fosfolipasas suelen hidrolizar los fosfolípidos de glicerol, pero la pérdida de iPLA2-VIA no afecta la composición de fosfolípidos del tejido cerebral, sino que provoca un aumento de ceramidas. La reducción de ceramidas con fármacos, como la miriocina o la desipramina, alivia el estrés lisosomal y suprime la neurodegeneración. ^{[ 5 ]}

• Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre la distrofia neuroaxonal infantil.
• Biblioteca Nacional de Medicina. Referencia de Genética - Distrofia neuroaxonal infantil