Teoría neutral de la evolución molecular

La teoría neutral de la evolución molecular sostiene que la mayoría de los cambios evolutivos ocurren a nivel molecular, y que la mayor parte de la variación dentro y entre especies se debe a la deriva genética aleatoria de alelos mutantes que son selectivamente neutros . Esta teoría se aplica únicamente a la evolución a nivel molecular y es compatible con la evolución fenotípica , moldeada por la selección natural, tal como postuló Charles Darwin .

La teoría neutral contempla la posibilidad de que la mayoría de las mutaciones sean perjudiciales, pero sostiene que, debido a que la selección natural las elimina rápidamente , no contribuyen significativamente a la variación dentro y entre especies a nivel molecular. Una mutación neutral es aquella que no afecta la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse.

La teoría neutral asume que la mayoría de las mutaciones que no son perjudiciales son neutrales en lugar de beneficiosas. Dado que solo se muestrea una fracción de los gametos en cada generación de una especie, la teoría neutral sugiere que un alelo mutante puede surgir dentro de una población y alcanzar la fijación por azar, en lugar de por ventaja selectiva. ^{[ 1 ]}

La teoría fue introducida por el biólogo japonés Motoo Kimura en 1968, e independientemente por dos biólogos estadounidenses, Jack Lester King y Thomas Hughes Jukes, en 1969, y descrita en detalle por Kimura en su monografía de 1983, La teoría neutral de la evolución molecular . La propuesta de la teoría neutral fue seguida por una extensa controversia entre "neutralistas y seleccionistas" sobre la interpretación de los patrones de divergencia molecular y polimorfismo genético , que alcanzó su punto álgido en las décadas de 1970 y 1980.

La teoría neutral se utiliza frecuentemente como hipótesis nula , en contraposición a las explicaciones adaptativas , para describir la aparición de características morfológicas o genéticas en organismos y poblaciones. Esto se ha sugerido en diversas áreas, incluyendo la explicación de la variación genética entre poblaciones de una misma especie, ^{[ 2 ]} la aparición de maquinaria subcelular compleja, ^{[ 3 ]} y la aparición convergente de varias morfologías microbianas típicas. ^{[ 4 ]}

Si bien algunos científicos, como Freese (1962) ^{[ 5 ]} y Freese y Yoshida (1965), ^{[ 6 ]} habían sugerido que las mutaciones neutras probablemente estaban muy extendidas, la derivación matemática original de la teoría había sido publicada por RA Fisher en 1930. ^{[ 7 ]} Fisher, sin embargo, dio un argumento razonado para creer que, en la práctica, las sustituciones genéticas neutras serían muy raras. ^{[ 8 ]} Una teoría coherente de la evolución neutra fue propuesta por primera vez por Motoo Kimura en 1968 ^{[ 9 ]} y por King y Jukes independientemente en 1969. ^{[ 10 ]} Kimura se centró inicialmente en las diferencias entre especies; King y Jukes se centraron en las diferencias dentro de las especies.

Muchos biólogos moleculares y genetistas de poblaciones también contribuyeron al desarrollo de la teoría neutral. ^{[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ]} Los principios de la genética de poblaciones , establecidos por JBS Haldane , RA Fisher y Sewall Wright , crearon un enfoque matemático para analizar las frecuencias genéticas que contribuyó al desarrollo de la teoría de Kimura.

El dilema de Haldane respecto al costo de la selección sirvió de motivación a Kimura. Haldane estimó que se necesitan aproximadamente 300 generaciones para que una mutación beneficiosa se fije en un linaje de mamíferos, lo que significa que el número de sustituciones (1,5 por año) en la evolución entre humanos y chimpancés era demasiado alto para explicarse únicamente por mutaciones beneficiosas.

La teoría neutral sostiene que, a medida que disminuye la restricción funcional, aumenta la probabilidad de que una mutación sea neutral, y por lo tanto, también debería aumentar la tasa de divergencia de secuencias.

Al comparar diversas proteínas , se observaron tasas evolutivas extremadamente altas en proteínas como los fibrinopéptidos y la cadena C de la molécula de proinsulina , las cuales presentan poca o ninguna funcionalidad en comparación con sus moléculas activas. Kimura y Ohta también estimaron que las cadenas alfa y beta en la superficie de una proteína de hemoglobina evolucionan a una tasa casi diez veces más rápida que los bolsillos internos, lo que implicaría que la estructura molecular general de la hemoglobina es menos significativa que el interior donde residen los grupos hemo que contienen hierro. ^{[ 13 ]}

Existe evidencia de que las tasas de sustitución de nucleótidos son particularmente altas en la tercera posición de un codón , donde hay poca restricción funcional. ^{[ 14 ]} Esta perspectiva se basa en parte en el código genético degenerado , en el que secuencias de tres nucleótidos ( codones ) pueden diferir y aun así codificar el mismo aminoácido ( GCC y GCA codifican alanina , por ejemplo). En consecuencia, muchos cambios potenciales de un solo nucleótido son, en efecto, "silenciosos" o "no expresados" (véase sustitución sinónima o silenciosa ). Se presume que tales cambios tienen poco o ningún efecto biológico. ^{[ 15 ]}

Kimura también desarrolló el modelo de sitios infinitos (ISM) para proporcionar información sobre las tasas evolutivas de los alelos mutantes . Si${\displaystyle v}$debían representar la tasa de mutación de los gametos por generación de${\displaystyle N}$individuos, cada uno con dos conjuntos de cromosomas , el número total de nuevos mutantes en cada generación es${\displaystyle 2Nv}$Ahora dejemos...${\displaystyle k}$representar la tasa de evolución en términos de un alelo mutante${\displaystyle \mu }$fijarse en una población. ^{[ 16 ]}

${\displaystyle k=2Nv\mu }$

Según el ISM, las mutaciones selectivamente neutras aparecen a una tasa${\displaystyle \mu }$en cada uno de los${\displaystyle 2N}$copias de un gen y fijar con probabilidad${\displaystyle 1/(2N)}$. Porque cualquiera de los${\displaystyle 2N}$Los genes tienen la capacidad de fijarse en una población,${\displaystyle 1/2N}$es igual a${\displaystyle \mu }$, lo que da como resultado la ecuación de la tasa de evolución:

${\displaystyle k=v}$

Esto significa que si todas las mutaciones fueran neutras, se predice que la tasa a la que se acumulan las diferencias fijas entre poblaciones divergentes será igual a la tasa de mutación por individuo, independientemente del tamaño de la población. Cuando la proporción de mutaciones que son neutras es constante, también lo es la tasa de divergencia entre poblaciones. Esto proporciona una justificación para el reloj molecular , que precedió a la teoría neutral. ^{[ 17 ]} El ISM también demuestra una constancia que se observa en los linajes moleculares .

Se supone que este proceso estocástico obedece a ecuaciones que describen la deriva genética aleatoria mediante errores de muestreo, en lugar de, por ejemplo, el arrastre genético de un alelo neutro debido al ligamiento genético con alelos no neutros. Tras aparecer por mutación, un alelo neutro puede volverse más común en la población a través de la deriva genética . Por lo general, se perderá, o en casos excepcionales puede fijarse , lo que significa que el nuevo alelo se convierte en el estándar de la población.

Según la teoría neutral de la evolución molecular, la cantidad de variación genética dentro de una especie debería ser proporcional al tamaño efectivo de la población .

Tras la publicación de la teoría de Kimura, se desató un acalorado debate que giró principalmente en torno a los porcentajes relativos de alelos polimórficos y fijos que son "neutrales" frente a "no neutrales".

Un polimorfismo genético significa que diferentes formas de genes particulares, y por lo tanto de las proteínas que producen, coexisten dentro de una especie. Los seleccionistas afirmaban que tales polimorfismos se mantienen mediante selección equilibradora , mientras que los neutralistas consideran la variación de una proteína como una fase transitoria de la evolución molecular . ^{[ 1 ]} Estudios de Richard K. Koehn y WF Eanes demostraron una correlación entre el polimorfismo y el peso molecular de sus subunidades moleculares . ^{[ 18 ]} Esto es consistente con la suposición de la teoría neutral de que las subunidades más grandes deberían tener tasas más altas de mutación neutral. Los seleccionistas, por otro lado, atribuyen a las condiciones ambientales los principales determinantes de los polimorfismos, en lugar de los factores estructurales y funcionales. ^{[ 16 ]}

Según la teoría neutral de la evolución molecular, la cantidad de variación genética dentro de una especie debería ser proporcional al tamaño efectivo de la población . Los niveles de diversidad genética varían mucho menos que los tamaños de las poblaciones censadas, lo que da lugar a la "paradoja de la variación". ^{[ 19 ]} Si bien los altos niveles de diversidad genética fueron uno de los argumentos originales a favor de la teoría neutral, la paradoja de la variación ha sido uno de los argumentos más sólidos en contra de dicha teoría.

Existen numerosos métodos estadísticos para comprobar si la teoría neutral describe adecuadamente la evolución (por ejemplo, la prueba de McDonald-Kreitman ^{[ 20 ]} ), y muchos autores afirmaron haber detectado selección. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Sin embargo, algunos investigadores han argumentado que la teoría neutral sigue vigente, ampliando su definición para incluir la selección de fondo en sitios ligados. ^{[ 27 ]}

Tomoko Ohta también enfatizó la importancia de las mutaciones casi neutras , en particular las mutaciones ligeramente deletéreas. ^{[ 28 ]} La teoría casi neutra surge de la predicción de la teoría neutral de que el equilibrio entre selección y deriva genética depende del tamaño efectivo de la población . ^{[ 29 ]} Las mutaciones casi neutras son aquellas que llevan coeficientes de selección menores que el inverso del doble del tamaño efectivo de la población. ^{[ 30 ]} La dinámica poblacional de las mutaciones casi neutras es solo ligeramente diferente de la de las mutaciones neutras a menos que la magnitud absoluta del coeficiente de selección sea mayor que 1/N, donde N es el tamaño efectivo de la población con respecto a la selección. ^{[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ]} El tamaño efectivo de la población afecta si las mutaciones ligeramente deletéreas pueden tratarse como neutras o como deletéreas. ^{[ 31 ]} En poblaciones grandes, la selección puede disminuir la frecuencia de mutaciones ligeramente deletéreas, por lo tanto, actuando como si fueran deletéreas. Sin embargo, en poblaciones pequeñas, la deriva genética puede superar más fácilmente la selección, lo que provoca que mutaciones ligeramente perjudiciales actúen como si fueran neutras y deriven hacia la fijación o la pérdida. ^{[ 31 ]}

Las bases de la teoría de la evolución neutral constructiva (ENC) fueron establecidas por dos artículos en la década de 1990. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} La evolución neutral constructiva es una teoría que sugiere que las estructuras y los procesos complejos pueden surgir a través de transiciones neutrales. Aunque es una teoría completamente independiente, el énfasis en la neutralidad como un proceso mediante el cual los alelos neutrales se fijan aleatoriamente por deriva genética se inspira en parte en el intento anterior de la teoría neutral de invocar su importancia en la evolución. ^{[ 34 ]} Conceptualmente, hay dos componentes A y B (que pueden representar dos proteínas) que interactúan entre sí. A, que realiza una función para el sistema, no depende de su interacción con B para su funcionalidad, y la interacción misma puede haber surgido aleatoriamente en un individuo con la capacidad de desaparecer sin afectar la aptitud de A. Esta interacción presente pero actualmente innecesaria se denomina, por lo tanto, una "capacidad excedente" del sistema. Sin embargo, puede ocurrir una mutación que comprometa la capacidad de A para realizar su función de forma independiente. Sin embargo, la interacción A:B que ya ha surgido mantiene la capacidad de A para realizar su función inicial. Por lo tanto, el surgimiento de la interacción A:B "presuprime" la naturaleza deletérea de la mutación, convirtiéndola en un cambio neutro en el genoma que puede propagarse a través de la población mediante deriva genética aleatoria. Por lo tanto, A ha adquirido una dependencia de su interacción con B. ^{[ 35 ]} En este caso, la pérdida de B o de la interacción A:B tendría un efecto negativo en la aptitud y, por lo tanto, la selección purificadora eliminaría a los individuos donde esto ocurre. Si bien cada uno de estos pasos es individualmente reversible (por ejemplo, A puede recuperar la capacidad de funcionar de forma independiente o la interacción A:B puede perderse), una secuencia aleatoria de mutaciones tiende a reducir aún más la capacidad de A para funcionar de forma independiente y un paseo aleatorio a través del espacio de dependencia bien puede resultar en una configuración en la que un retorno a la independencia funcional de A es demasiado improbable que ocurra, lo que hace que CNE sea un proceso unidireccional o "tipo trinquete". ^{[ 36 ]} CNE, que no invoca mecanismos adaptacionistas para los orígenes de sistemas más complejos (que involucran más partes e interacciones que contribuyen al todo), se ha aplicado en la comprensión de los orígenes evolutivos del complejo eucariota del espliceosoma, la edición de ARN, proteínas ribosómicas adicionales más allá del núcleo, la aparición de ARN no codificante largo a partir de ADN basura, etc. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39] [ 40 ]} En algunos casos,de reconstrucción de secuencias ancestraleshan permitido la demostración experimental de algunos ejemplos propuestos de CNE, como en los complejos de proteínas de anillo heterooligoméricos en algunos linajes de hongos. ^{[ 41 ]}

La CNE también se ha propuesto como hipótesis nula para explicar estructuras complejas, por lo que las explicaciones adaptacionistas para la aparición de la complejidad deben someterse a pruebas rigurosas caso por caso frente a esta hipótesis nula antes de su aceptación. Entre los motivos para invocar la CNE como hipótesis nula se incluye el hecho de que no presupone que los cambios ofrecieran un beneficio adaptativo al huésped ni que fueran seleccionados direccionalmente, al tiempo que se mantiene la importancia de demostraciones más rigurosas de adaptación cuando se invoca, para evitar las deficiencias excesivas del adaptacionismo criticadas por Gould y Lewontin. ^{[ 42 ] [ 3 ] [ 43 ]}

Las predicciones derivadas de la teoría neutral generalmente se apoyan en estudios de evolución molecular. ^{[ 44 ]} Uno de los corolarios de la teoría neutral es que la eficiencia de la selección positiva es mayor en poblaciones o especies con tamaños efectivos de población mayores . ^{[ 45 ]} Esta relación entre el tamaño efectivo de la población y la eficiencia de la selección fue evidenciada por estudios genómicos de especies que incluyen chimpancés y humanos ^{[ 45 ]} y especies domesticadas. ^{[ 46 ]} En poblaciones pequeñas (por ejemplo, un cuello de botella poblacional durante un evento de especiación ), las mutaciones ligeramente deletéreas deberían acumularse. Los datos de varias especies apoyan esta predicción en que la proporción de sustituciones de nucleótidos no sinónimas a sinónimas entre especies generalmente supera la que existe dentro de las especies. ^{[ 31 ]} Además, las sustituciones de nucleótidos y aminoácidos generalmente se acumulan con el tiempo de manera lineal, lo cual es consistente con la teoría neutral. ^{[ 44 ]} Los argumentos en contra de la teoría neutral citan evidencia de selección positiva generalizada y barridos selectivos en datos genómicos. ^{[ 47 ]} El apoyo empírico a la teoría neutral puede variar según el tipo de datos genómicos estudiados y las herramientas estadísticas utilizadas para detectar la selección positiva. ^{[ 44 ]} Por ejemplo, los métodos bayesianos para la detección de sitios de codones seleccionados y las pruebas de McDonald-Kreitman han sido criticados por su tasa de identificación errónea de la selección positiva. ^{[ 31 ] [ 44 ]}

• Evolución adaptativa en el genoma humano
• Teoría de la coalescencia
• Evolución de la complejidad biológica
• Masatoshi Nei
• Evolución molecular
• Tomoko Ohta
• Teoría neutral unificada de la biodiversidad

• Conceptos erróneos sobre la selección natural y la adaptación: la teoría neutral en http://evolution.berkeley.edu .
• "Celebrando los 50 años de la Teoría Neutral" . Biología Molecular y Evolución . Julio de 2018.