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Sustancia negra

La sustancia negra ( SN ) es una estructura de los ganglios basales ubicada en el mesencéfalo que desempeña un papel importante en la recompensa y el movimiento . Sustancia negr...

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La sustancia negra ( SN ) es una estructura de los ganglios basales ubicada en el mesencéfalo que desempeña un papel importante en la recompensa y el movimiento . Sustancia negra proviene del latín y significa "sustancia negra", lo que refleja el hecho de que algunas partes de la sustancia negra parecen más oscuras que las áreas vecinas debido a los altos niveles de neuromelanina en las neuronas dopaminérgicas . [ 1 ] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta . [ 2 ]

Aunque la sustancia negra aparece como una banda continua en las secciones cerebrales, los estudios anatómicos han revelado que en realidad consta de dos partes con conexiones y funciones muy diferentes: la pars compacta (SNpc) y la pars reticulata (SNpr). La pars compacta actúa principalmente como una proyección al circuito de los ganglios basales, suministrando dopamina al estriado . La pars reticulata transmite señales desde los ganglios basales a numerosas otras estructuras cerebrales. [ 3 ]

Estructura

Cortes coronales del cerebro humano que muestran los ganglios basales , el globo pálido : segmento externo (GPe), el núcleo subtalámico (STN), el globo pálido : segmento interno (GPi) y la sustancia negra (SN, en rojo). La sección derecha es la más profunda, más cercana a la parte posterior de la cabeza.
Diagrama de los componentes principales de los ganglios basales y sus interconexiones.
Vista general anatómica de los principales circuitos de los ganglios basales; la sustancia negra se muestra en negro. La imagen muestra dos cortes coronales superpuestos para incluir las estructuras de los ganglios basales implicadas . Los signos + y – en la punta de las flechas indican, respectivamente, si la vía es excitatoria o inhibitoria. Las flechas verdes se refieren a las vías glutamatérgicas excitatorias , las flechas rojas a las vías GABAérgicas inhibitorias y las flechas turquesas a las vías dopaminérgicas , que son excitatorias en la vía directa e inhibitorias en la vía indirecta.

La sustancia negra, junto con otros cuatro núcleos, forma parte de los ganglios basales . Es el núcleo más grande del mesencéfalo y se encuentra dorsal a los pedúnculos cerebrales . Los seres humanos tenemos dos sustancias negras, una a cada lado de la línea media.

El SN se divide en dos partes: la pars reticulata (SNpr) y la pars compacta (SNpc), que se encuentra medial a la pars reticulata. A veces se menciona una tercera región, la pars lateralis, aunque generalmente se clasifica como parte de la pars reticulata. El SNpr y el globo pálido interno (GPi) están separados por la cápsula interna . [ 4 ]

Pars reticulata

La pars reticulata guarda un fuerte parecido estructural y funcional con la parte interna del globo pálido. En ocasiones, ambas se consideran partes de la misma estructura, separadas por la sustancia blanca de la cápsula interna. Al igual que las del globo pálido, las neuronas de la pars reticulata son principalmente GABAérgicas . [ 5 ] [ 6 ]

Conexiones aferentes

La principal entrada a la SNpr proviene del estriado . Llega a través de dos rutas, conocidas como vías directa e indirecta . La vía directa consiste en axones de células espinosas medianas en el estriado que se proyectan directamente a la pars reticulata. La vía indirecta consta de tres enlaces: una proyección de células espinosas medianas estriatales a la parte externa del globo pálido ; una proyección GABAérgica del globo pálido al núcleo subtalámico , y una proyección glutamatérgica del núcleo subtalámico a la pars reticulata. [ 6 ] [ 7 ] Por lo tanto, la actividad estriatal a través de la vía directa ejerce un efecto inhibitorio sobre las neuronas en la (SNpr) pero un efecto excitatorio a través de la vía indirecta. Las vías directa e indirecta se originan en diferentes subconjuntos de células espinosas medianas estriatales: están estrechamente interrelacionadas, pero expresan diferentes tipos de receptores de dopamina, además de mostrar otras diferencias neuroquímicas.

Conexiones eferentes

Se producen proyecciones significativas hacia el tálamo (núcleos ventrolateral y ventroanterior), el colículo superior y otros núcleos caudales desde la pars reticulata (la vía nigrotalámica), [ 8 ] que utilizan GABA como neurotransmisor. Además, estas neuronas forman hasta cinco colaterales que se ramifican tanto dentro de la pars compacta como de la pars reticulata, modulando probablemente la actividad dopaminérgica en la pars compacta. [ 9 ]

Función

La sustancia negra desempeña un papel importante en la función cerebral, en particular, en el movimiento ocular , la planificación motora , la búsqueda de recompensa , el aprendizaje y la adicción . Muchos de los efectos de la sustancia negra están mediados a través del estriado . La entrada dopaminérgica nigral al estriado a través de la vía nigroestriatal está íntimamente ligada a la función del estriado. [ 10 ] La codependencia entre el estriado y la sustancia negra puede verse de esta manera: cuando la sustancia negra es estimulada eléctricamente, no se produce movimiento; sin embargo, los síntomas de la degeneración nigral debida al Parkinson son un ejemplo contundente de la influencia de la sustancia negra en el movimiento. Además de las funciones mediadas por el estriado, la sustancia negra también sirve como una fuente importante de inhibición GABAérgica a varios objetivos cerebrales.

Pars reticulata

La pars reticulata de la sustancia negra es un importante centro de procesamiento en los ganglios basales. Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata transmiten las señales finales procesadas de los ganglios basales al tálamo y al colículo superior . Además, la pars reticulata también inhibe la actividad dopaminérgica en la pars compacta a través de colaterales axónicas, aunque la organización funcional de estas conexiones aún no está clara.

Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata disparan potenciales de acción espontáneamente . En ratas, la frecuencia de los potenciales de acción es de aproximadamente 25  Hz. [ 11 ] El propósito de estos potenciales de acción espontáneos es inhibir los objetivos de los ganglios basales, y las disminuciones en la inhibición se asocian con el movimiento. [ 12 ] El núcleo subtalámico proporciona una entrada excitatoria que modula la tasa de disparo de estos potenciales de acción espontáneos. Sin embargo, la lesión del núcleo subtalámico conduce a una disminución de solo el 20% en la tasa de disparo de la pars reticulata, lo que sugiere que la generación de potenciales de acción en la pars reticulata es en gran medida autónoma, [ 13 ] como lo ejemplifica el papel de la pars reticulata en el movimiento sacádico ocular . Un grupo de neuronas GABAérgicas de la pars reticulata se proyecta al colículo superior, exhibiendo un alto nivel de actividad inhibitoria sostenida. [ 14 ] Las proyecciones del núcleo caudado al colículo superior también modulan el movimiento sacádico ocular. Se han encontrado patrones alterados de activación de la pars reticulata, como descargas de espiga única o descargas en ráfaga, en la enfermedad de Parkinson [ 15 ] y la epilepsia . [ 16 ]

Pars compacta

La función más destacada de la pars compacta es el control motor , [ 17 ] aunque el papel de la sustancia negra en el control motor es indirecto; la estimulación eléctrica de la sustancia negra no produce movimiento, debido a la mediación del estriado en la influencia nigral del movimiento. La pars compacta envía una entrada excitatoria al estriado a través de la vía D1 que excita y activa el estriado, lo que resulta en la liberación de GABA en el globo pálido para inhibir sus efectos inhibitorios sobre el núcleo talámico. Esto provoca que las vías talamocorticales se exciten y transmitan señales de motoneuronas a la corteza cerebral para permitir el inicio del movimiento, que está ausente en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la falta de neuronas de la pars compacta tiene una gran influencia en el movimiento, como lo demuestran los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El papel motor de la pars compacta puede implicar el control motor fino, como se ha confirmado en modelos animales con lesiones en esa región. [ 18 ]

La pars compacta está muy involucrada en las respuestas aprendidas a los estímulos. En primates, la actividad de las neuronas dopaminérgicas aumenta en la vía nigroestriatal cuando se presenta un nuevo estímulo. [ 19 ] La actividad dopaminérgica disminuye con la presentación repetida del estímulo. [ 19 ] Sin embargo, la presentación de estímulos conductualmente significativos (es decir, recompensas) continúa activando las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta. Las proyecciones dopaminérgicas desde el área tegmental ventral (parte inferior del "mesencéfalo" o "mesencéfalo") a la corteza prefrontal (vía mesocortical) y al núcleo accumbens (vía mesolímbica, "meso" se refiere a "desde el mesencéfalo"... específicamente el área tegmental ventral ) están implicadas en la recompensa, el placer y la conducta adictiva. La pars compacta también es importante en el aprendizaje espacial, las observaciones sobre el entorno y la ubicación en el espacio. Las lesiones en la pars compacta provocan déficits de aprendizaje en la repetición de movimientos idénticos, [ 20 ] y algunos estudios señalan su implicación en un sistema de memoria basado en la respuesta, dependiente del estriado dorsal, que funciona de forma relativamente independiente del hipocampo , que tradicionalmente se cree que subyace a las funciones de memoria espacial o episódica . [ 21 ]

La pars compacta también participa en el procesamiento temporal y se activa durante la reproducción del tiempo. Las lesiones en la pars compacta provocan déficits temporales. [ 22 ] Recientemente, se ha sospechado que la pars compacta regula el ciclo sueño-vigilia, [ 23 ] lo cual es consistente con síntomas como insomnio y trastornos del sueño REM que reportan los pacientes con enfermedad de Parkinson . Aun así, los déficits parciales de dopamina que no afectan el control motor pueden provocar alteraciones en el ciclo sueño-vigilia, especialmente patrones de actividad neuronal similares al sueño REM durante la vigilia, particularmente en el hipocampo . [ 24 ]

Importancia clínica

La sustancia negra es fundamental en el desarrollo de muchas enfermedades y síndromes, incluyendo el parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson . Existe un estudio que muestra que la estimulación de alta frecuencia aplicada a la sustancia negra izquierda puede inducir síntomas transitorios de depresión aguda. [ 25 ]

enfermedad de Parkinson

Sustancia negra con pérdida de células y patología de cuerpos de Lewy.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada, en parte, por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la SNpc. Los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson incluyen temblor , acinesia , bradicinesia y rigidez. [ 26 ] Otros síntomas incluyen alteraciones de la postura, fatiga , trastornos del sueño y estado de ánimo deprimido . [ 27 ]

Se desconoce la causa de muerte de las neuronas dopaminérgicas en la SNpc. Sin embargo, se han identificado algunas contribuciones a la susceptibilidad única de las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta. Por un lado, las neuronas dopaminérgicas muestran anomalías en el complejo mitocondrial 1 , lo que causa agregación de alfa-sinucleína ; esto puede resultar en un manejo anormal de proteínas y muerte neuronal. [ 28 ] En segundo lugar, las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta contienen menos calbindina que otras neuronas dopaminérgicas. [ 29 ] La calbindina es una proteína involucrada en el transporte de iones de calcio dentro de las células, y el exceso de calcio en las células es tóxico. La teoría de la calbindina explicaría la alta citotoxicidad del Parkinson en la sustancia negra en comparación con el área tegmental ventral. Independientemente de la causa de la muerte neuronal, la plasticidad de la pars compacta es muy robusta; Los síntomas parkinsonianos generalmente no aparecen hasta que al menos el 30% de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta han muerto. [ 30 ] La mayor parte de esta plasticidad ocurre a nivel neuroquímico; los sistemas de transporte de dopamina se ralentizan, lo que permite que la dopamina permanezca durante períodos más prolongados en las sinapsis químicas del cuerpo estriado. [ 31 ]

Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari (2010) utilizaron imágenes de tensor de difusión, así como mapeo T1, para evaluar las diferencias volumétricas en la SNpc y la SNpr en participantes con Parkinson en comparación con individuos sanos. Estos investigadores encontraron que los participantes con Parkinson presentaban consistentemente una sustancia negra más pequeña, específicamente en la SNpr. Dado que la SNpr está conectada al tálamo posterior, al tálamo ventral y, específicamente, a la corteza motora, y debido a que los participantes con enfermedad de Parkinson informan tener una SNpr más pequeña (Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari, 2010), el pequeño volumen de esta región podría ser responsable de las deficiencias motoras que se encuentran en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Este pequeño volumen podría ser responsable de movimientos motores más débiles y/o menos controlados, lo que podría resultar en los temblores que suelen experimentar las personas con Parkinson. [ 32 ]

El estrés oxidativo y el daño oxidativo en la SNpc son probablemente factores clave en la etiología de la enfermedad de Parkinson a medida que los individuos envejecen. [ 33 ] Los daños en el ADN causados ​​por el estrés oxidativo pueden ser reparados por procesos modulados por la alfa-sinucleína . [ 34 ] La alfa-sinucleína se expresa en la sustancia negra, pero su función de reparación del ADN parece estar comprometida en las neuronas que contienen inclusiones de cuerpos de Lewy . [ 34 ] Esta pérdida puede desencadenar la muerte celular. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Esquizofrenia

Se ha implicado durante mucho tiempo el aumento de los niveles de dopamina en el desarrollo de la esquizofrenia . [ 38 ] Sin embargo, aún hoy persiste un amplio debate en torno a esta hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia . A pesar de la controversia, los antagonistas de la dopamina siguen siendo un tratamiento estándar y eficaz para la esquizofrenia. Estos antagonistas incluyen antipsicóticos de primera generación (típicos) como las butirofenonas , las fenotiazinas y los tioxantenos . Estos fármacos han sido reemplazados en gran medida por antipsicóticos de segunda generación (atípicos) como la clozapina y la paliperidona . En general, estos fármacos no actúan sobre las neuronas productoras de dopamina en sí mismas, sino sobre los receptores en la neurona postsináptica.

Otras evidencias no farmacológicas que apoyan la hipótesis de la dopamina relacionada con la sustancia negra incluyen cambios estructurales en la pars compacta, como la reducción del tamaño de las terminales sinápticas. [ 39 ] Otros cambios en la sustancia negra incluyen el aumento de la expresión de receptores NMDA y la reducción de la expresión de disbindina . El aumento de los receptores NMDA podría indicar la participación de las interacciones glutamato - dopamina en la esquizofrenia. La disbindina, que se ha vinculado (de forma controvertida) con la esquizofrenia, podría regular la liberación de dopamina, y la baja expresión de disbindina en la sustancia negra podría ser importante en la etiología de la esquizofrenia. [ 40 ] Debido a los cambios en la sustancia negra en el cerebro esquizofrénico, eventualmente podría ser posible utilizar técnicas de imagen específicas (como la imagen específica de neuromelanina) para detectar signos fisiológicos de esquizofrenia en la sustancia negra. [ 41 ]

síndrome del pecho de madera

El tórax de madera , también llamado síndrome de rigidez de la pared torácica por fentanilo, es un efecto secundario poco frecuente de los opioides sintéticos como el fentanilo , el sulfentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo . Provoca un aumento generalizado del tono muscular esquelético . Se cree que el mecanismo se produce a través de un aumento de la liberación de dopamina y una disminución de la liberación de GABA en los nervios de la sustancia negra/estriado. El efecto es más pronunciado en los músculos de la pared torácica y puede provocar una ventilación deficiente. Esta afección se observa con mayor frecuencia en la anestesia, donde se administran dosis altas y rápidas de estos fármacos por vía intravenosa. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

atrofia multisistémica

La atrofia multisistémica caracterizada por la degeneración neuronal en el cuerpo estriado y la sustancia negra se denominaba anteriormente degeneración estriatonigral .

Modificación química de la sustancia negra

La manipulación y modificación química de la sustancia negra es importante en los campos de la neurofarmacología y la toxicología . Diversos compuestos, como la levodopa y el MPTP, se utilizan en el tratamiento y el estudio de la enfermedad de Parkinson, y muchos otros fármacos tienen efectos sobre la sustancia negra.

Anfetamina y aminas traza

Estudios han demostrado que, en ciertas regiones del cerebro, la anfetamina y las aminas traza aumentan las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica , aumentando así la respuesta de la neurona postsináptica. [ 45 ] Los diversos mecanismos por los cuales la anfetamina y las aminas traza afectan las concentraciones de dopamina se han estudiado extensamente y se sabe que involucran tanto a DAT como a VMAT2 . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] La anfetamina es similar en estructura a la dopamina y las aminas traza; como consecuencia, puede entrar en la neurona presináptica a través de DAT , así como por difusión directa a través de la membrana neural. [ 45 ] Al entrar en la neurona presináptica, la anfetamina y las aminas traza activan TAAR1 , que, a través de la señalización de la proteína quinasa , induce el eflujo de dopamina, la internalización de DAT dependiente de la fosforilación y la inhibición de la recaptación no competitiva. [ 45 ] [ 48 ] Debido a la similitud entre la anfetamina y las aminas traza, también es un sustrato para los transportadores de monoaminas; como consecuencia, inhibe (de forma competitiva) la recaptación de dopamina y otras monoaminas al competir con ellas por la recaptación. [ 45 ]

Además, la anfetamina y las aminas traza son sustratos del transportador vesicular neuronal de monoaminas, el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). [ 47 ] Cuando la anfetamina es captada por VMAT2 , la vesícula libera (efluja) moléculas de dopamina al citosol a cambio. [ 47 ]

Cocaína

El mecanismo de acción de la cocaína en el cerebro humano incluye la inhibición de la recaptación de dopamina, [ 49 ] lo que explica sus propiedades adictivas, ya que la dopamina es el neurotransmisor crítico para la recompensa. Sin embargo, la cocaína es más activa en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral que en la sustancia negra. La administración de cocaína aumenta el metabolismo en la sustancia negra, lo que puede explicar la alteración de la función motora observada en sujetos que consumen cocaína. [ 50 ] La inhibición de la recaptación de dopamina por la cocaína también inhibe la generación de potenciales de acción espontáneos por la pars compacta. [ 51 ] El mecanismo por el cual la cocaína inhibe la recaptación de dopamina implica su unión a la proteína transportadora de dopamina . Sin embargo, los estudios muestran que la cocaína también puede causar una disminución en los niveles de ARNm de DAT , [ 52 ] muy probablemente debido a que la cocaína bloquea los receptores de dopamina en lugar de interferir directamente con las vías transcripcionales o traduccionales. [ 52 ]

La inactivación de la sustancia negra podría ser un posible tratamiento para la adicción a la cocaína. En un estudio con ratas dependientes de la cocaína, la inactivación de la sustancia negra mediante cánulas implantadas redujo significativamente las recaídas en la adicción a la cocaína. [ 53 ]

Levodopa

La sustancia negra es el objetivo de los fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa (comúnmente conocida como L-DOPA), precursora de la dopamina, es el medicamento más comúnmente recetado para esta enfermedad, a pesar de la controversia sobre la neurotoxicidad de la dopamina y la L-DOPA. [ 54 ] El fármaco es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, aunque pierde su eficacia con el tiempo. [ 55 ] La levodopa puede atravesar la barrera hematoencefálica y aumenta los niveles de dopamina en la sustancia negra, aliviando así los síntomas de la enfermedad. El inconveniente del tratamiento con levodopa es que trata los síntomas de la enfermedad (niveles bajos de dopamina), en lugar de la causa (la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra).

MPTP

El MPTP es una neurotoxina específica de las células dopaminérgicas del cerebro, concretamente de la sustancia negra. El MPTP cobró relevancia en 1982 cuando consumidores de heroína en California presentaron síntomas similares a los del Parkinson tras consumir MPPP contaminado con MPTP. Los pacientes, que presentaban rigidez y una inmovilidad casi total, respondieron al tratamiento con levodopa. No se observó remisión de los síntomas parkinsonianos, lo que sugiere la muerte irreversible de las neuronas dopaminérgicas. [ 56 ] El mecanismo propuesto del MPTP implica la alteración de la función mitocondrial , incluyendo la alteración del metabolismo y la generación de radicales libres . [ 57 ]

Poco después, se probó el MPTP en modelos animales para evaluar su eficacia en la inducción de la enfermedad de Parkinson (con éxito). El MPTP indujo acinesia, rigidez y temblor en primates, y se descubrió que su neurotoxicidad era muy específica de la sustancia negra pars compacta. [ 58 ] En otros animales, como los roedores, la inducción de la enfermedad de Parkinson por MPTP es incompleta o requiere dosis mucho más altas y frecuentes que en los primates. Actualmente, el MPTP sigue siendo el método preferido para inducir la enfermedad de Parkinson en modelos animales . [ 57 ] [ 59 ]

Historia

La sustancia negra fue descubierta en 1784 por Félix Vicq-d'Azyr , [ 60 ] y Samuel Thomas von Sömmerring aludió a esta estructura en 1791. [ 61 ] La diferenciación entre la sustancia negra pars reticulata y compacta fue propuesta por primera vez por Sano en 1910. [ 62 ] En 1963, Oleh Hornykiewicz concluyó a partir de su observación que "la pérdida de células en la sustancia negra (de pacientes con enfermedad de Parkinson) bien podría ser la causa del déficit de dopamina en el cuerpo estriado". [ 63 ]

Imágenes adicionales

Referencias

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