Nitazoxanida

La nitazoxanida , vendida bajo la marca Alinia, entre otras, es un medicamento antiparasitario y antiviral de amplio espectro que se utiliza en medicina para el tratamiento de diversas infecciones helmínticas , protozoarias y virales . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Está indicada para el tratamiento de la infección por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia en individuos inmunocompetentes y se ha reutilizado para el tratamiento de la influenza . ^{[ 1 ] [ 6 ]} También se ha demostrado que la nitazoxanida tiene actividad antiparasitaria in vitro y eficacia en el tratamiento clínico de infecciones causadas por otros protozoos y helmintos; ^{[ 4 ] [ 7 ]} la evidencia de 2014 sugiere que también posee eficacia en el tratamiento de varias infecciones virales. ^{[ 6 ]}

Químicamente, la nitazoxanida es el miembro prototipo de las tiazolidas , una clase de fármacos que son derivados sintéticos de nitrotiazolil- salicilamida con actividad antiparasitaria y antiviral. ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 8 ]} La tizoxanida , un metabolito activo de la nitazoxanida en humanos, también es un fármaco antiparasitario de la clase de las tiazolidas. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

Los comprimidos de nitazoxanida fueron aprobados como medicamento genérico en Estados Unidos en 2020. ^{[ 10 ]}

La nitazoxanida es un tratamiento de primera línea eficaz para la infección por especies de Blastocystis ^{[ 11 ] [ 12 ]} y está indicada para el tratamiento de la infección por Cryptosporidium parvum o Giardia lamblia en adultos y niños inmunocompetentes. ^{[ 1 ]} También es una opción de tratamiento eficaz para infecciones causadas por otros protozoos y helmintos (p. ej., Entamoeba histolytica , ^{[ 13 ]} Hymenolepis nana , ^{[ 14 ]} Ascaris lumbricoides , ^{[ 15 ]} y Cyclospora cayetanensis ^{[ 16 ]} ). ^{[ 7 ]}

La nitazoxanida sola ha mostrado evidencia preliminar de eficacia en el tratamiento de la hepatitis B crónica durante un curso de terapia de un año. ^{[ 17 ]} La nitazoxanida 500 mg dos veces al día produjo una disminución en el ADN del VHB sérico en los 4 pacientes HBeAg-positivos, con ADN del VHB indetectable en 2 de 4 pacientes, pérdida de HBeAg en 3 pacientes y pérdida de HBsAg en un paciente. Siete de 8 pacientes HBeAg-negativos tratados con nitazoxanida 500 mg dos veces al día tuvieron ADN del VHB indetectable y 2 tuvieron pérdida de HBsAg. Además, la monoterapia con nitazoxanida en un caso y la nitazoxanida más adefovir en otro caso produjeron ADN del VHB indetectable, pérdida de HBeAg y pérdida de HBsAg. ^{[ 18 ]} Estos estudios preliminares mostraron una tasa de pérdida de HBsAg mayor que la de cualquier terapia actualmente autorizada para la hepatitis B crónica. El mecanismo de acción similar del interferón y la nitazoxanida sugiere que la terapia con nitazoxanida sola o en combinación con análogos de nucleósidos/nucleótidos tiene el potencial de aumentar la pérdida de HBsAg, que es el objetivo final de la terapia. Se está planificando un estudio formal de fase 2 para 2009. ^{[ 19 ]}

Romark decidió inicialmente centrarse en la posibilidad de tratar la hepatitis C crónica con nitazoxanida. ^{[ 20 ]} El fármaco despertó el interés de la comunidad hepatológica tras tres ensayos clínicos de fase II sobre el tratamiento de la hepatitis C con nitazoxanida, que arrojaron resultados positivos en cuanto a la eficacia del tratamiento y una tolerabilidad similar a la del placebo, sin signos de toxicidad. ^{[ 20 ]} Un metaanálisis de 2014 concluyó que los ensayos previos realizados eran de baja calidad y presentaban riesgo de sesgo. Los autores concluyeron que se necesitan más ensayos aleatorizados con bajo riesgo de sesgo para determinar si la nitazoxanida puede utilizarse como tratamiento eficaz para pacientes con hepatitis C crónica. ^{[ 21 ]}

La nitazoxanida está contraindicada únicamente en personas que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad a la nitazoxanida o a los ingredientes inactivos de una formulación de nitazoxanida. ^{[ 1 ]}

Los efectos secundarios de la nitazoxanida no difieren significativamente de un tratamiento con placebo para la giardiasis ; ^{[ 1 ]} estos síntomas incluyen dolor de estómago, dolor de cabeza, malestar estomacal, vómitos, orina descolorida, micción excesiva, erupción cutánea, picazón, fiebre, síndrome gripal y otros. ^{[ 1 ] [ 22 ]} La nitazoxanida no parece causar efectos adversos significativos cuando la toman adultos sanos. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

La información sobre la sobredosis de nitazoxanida es limitada. Dosis orales de 4 gramos en adultos sanos no parecen causar efectos adversos significativos. ^{[ 1 ] [ 2 ]} En diversos animales, la LD ₅₀ oral es superior a 10  g/kg . ^{[ 1 ]}

Debido a la excepcionalmente alta unión a proteínas plasmáticas (>99,9 %) del metabolito de la nitazoxanida , la tizoxanida, el uso concomitante de nitazoxanida con otros fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas y estrechos índices terapéuticos (p. ej., warfarina ) aumenta el riesgo de toxicidad farmacológica . ^{[ 1 ]} La evidencia in vitro sugiere que la nitazoxanida no afecta al sistema CYP450 . ^{[ 1 ]}

Se cree que la actividad antiprotozoaria de la nitazoxanida se debe a la interferencia con la reacción de transferencia de electrones dependiente de la enzima piruvato:ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), esencial para el metabolismo energético anaeróbico. ^{[ 1 ] [ 8 ]} La inhibición de la PFOR también puede contribuir a su actividad contra bacterias anaeróbicas. ^{[ 23 ]}

También se ha demostrado su actividad contra el virus de la influenza A in vitro . ^{[ 24 ]} El mecanismo parece consistir en el bloqueo selectivo de la maduración de la hemaglutinina viral en una etapa previa a la resistencia a la digestión por la endoglicosidasa H. Esto dificulta el transporte intracelular de la hemaglutinina y la inserción de la proteína en la membrana plasmática del huésped.

La nitazoxanida modula diversas vías metabólicas in vitro , incluyendo la glutatión-S-transferasa y los canales iónicos de cloruro activados por glutamato en nematodos, la respiración y otras vías en bacterias y células cancerosas, así como factores de transcripción virales y del huésped. ^{[ 23 ]}

Tras la administración oral, la nitazoxanida se hidroliza rápidamente al metabolito farmacológicamente activo, tizoxanida , que se une a proteínas en un 99 %. ^{[ 1 ] [ 9 ]} La tizoxanida se conjuga con glucurónido para formar el metabolito activo, tizoxanida glucurónido . ^{[ 1 ]} Las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos tizoxanida y tizoxanida glucurónido se observan entre 1 y 4 horas después de la administración oral de nitazoxanida, mientras que la nitazoxanida en sí misma no se detecta en el plasma sanguíneo . ^{[ 1 ]}

Aproximadamente 2/3 de una dosis oral de nitazoxanida se excreta como sus metabolitos en las heces, mientras que el resto de la dosis se excreta en la orina. [ ^{1 ] La} tizoxanida se excreta en la orina , la bilis y las heces . ^{[ 1 ]} El glucurónido de tizoxanida se excreta en la orina y la bilis. ^{[ 1 ]}

El éster [2-[(5-nitro-2-tiazolil)amino]-oxometil]fenilo del ácido acético es un éster carboxílico y un miembro de las benzamidas. Está relacionado funcionalmente con una salicilamida. La nitazoxanida ^{[ 25 ]} es el miembro prototipo de las tiazolidas, que es una clase de fármacos compuestos antiparasitarios de amplio espectro estructuralmente relacionados . La nitazoxanida pertenece a la clase de fármacos conocidos como tiazolidas. Es un fármaco antiinfeccioso de amplio espectro que modula significativamente la supervivencia, el crecimiento y la proliferación de una variedad de protozoos extracelulares e intracelulares, helmintos, bacterias anaerobias y microaerófilas, además de virus. ^{[ 4 ]} La nitazoxanida es un polvo cristalino de color amarillo claro. Es poco soluble en etanol y prácticamente insoluble en agua. La fórmula molecular de la nitazoxanida es C12H9N3O5S y su peso molecular es de 307,28 g/mol2. La tizoxanida , un metabolito activo de la nitazoxanida en humanos, es también un fármaco antiparasitario de la clase de los tiazolidos.

Nombre IUPAC: [[[2-[(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenil] acetato2]] ^{[ 26 ]}

SMILES canónico: CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC2=NC=C(S2)N+[O-]2 ^{[ 27 ]}

Sinónimos de MeSH:

1) 2-(acetoliloxi)-n-(5-nitro-2-tiazolil)benzamida 2) Alinia 3) Colufase 4) Cryptaz 5) Daxon 6) Heliton 7) Ntz 8) Taenitaz ^{[ 28 ]}

La nitazoxanida fue descubierta originalmente en la década de 1980 por Jean-François Rossignol en el Instituto Pasteur . Los estudios iniciales demostraron actividad contra las tenias . Los estudios in vitro demostraron una actividad mucho más amplia. El Dr. Rossignol cofundó Romark Laboratories, con el objetivo de comercializar la nitazoxanida como fármaco antiparasitario. Los estudios iniciales en EE. UU. se llevaron a cabo en colaboración con Unimed Pharmaceuticals, Inc. ( Marietta, GA ) y se centraron en el desarrollo del fármaco para el tratamiento de la criptosporidiosis en pacientes con SIDA . Los ensayos controlados comenzaron poco después de la aparición de terapias antirretrovirales eficaces. Los ensayos se abandonaron debido a la baja participación y la FDA rechazó una solicitud basada en estudios no controlados.

Posteriormente, Romark inició una serie de ensayos controlados. Un estudio controlado con placebo de nitazoxanida en criptosporidiosis demostró una mejoría clínica significativa en adultos y niños con enfermedad leve. Entre niños desnutridos en Zambia con criptosporidiosis crónica, un tratamiento de tres días condujo a una mejoría clínica y parasitológica y a una mayor supervivencia. En Zambia y en un estudio realizado en México, la nitazoxanida no tuvo éxito en el tratamiento de la criptosporidiosis en la infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana a las dosis utilizadas. Sin embargo, fue eficaz en pacientes con recuentos de CD4 más altos. En el tratamiento de la giardiasis, la nitazoxanida fue superior al placebo y comparable al metronidazol . La nitazoxanida tuvo éxito en el tratamiento de la giardiasis resistente al metronidazol. Los estudios han sugerido eficacia en el tratamiento de la ciclosporiasis , la isosporiasis y la amebiasis . ^{[ 29 ]} Estudios recientes también han encontrado que es eficaz contra la tenia bovina (Taenia saginata). ^{[ 18 ]}

La nitazoxanida está disponible actualmente en dos formas farmacéuticas orales: un comprimido (500 mg) y una suspensión oral (100 mg por 5 ml una vez reconstituida). ^{[ 1 ]}

Se ha utilizado un comprimido de liberación prolongada (675 mg) en ensayos clínicos para la hepatitis C crónica; sin embargo, esta presentación no se comercializa actualmente ni está disponible con receta médica. ^{[ 20 ]}

La nitazoxanida se vende bajo las marcas comerciales Adonid, Alinia, ^{[ 30 ]} Allpar, Annita, Celectan, Colufase, Daxon, Dexidex, Diatazox, Kidonax, Mitafar, Nanazoxid, ^{[ 31 ]} Parazoxanide, Neocalf, Netazox, Niazid, Nitamax, Nitax, Nitaxide, Nitaz, Nizonide, NT-TOX , Pacovanton, Paramix, Toza y Zox.

En septiembre de 2015, la nitazoxanida se encontraba en ensayos clínicos de fase 3 para el tratamiento de la influenza debido a su efecto inhibidor sobre una amplia gama de subtipos del virus de la influenza y su eficacia contra virus de la influenza resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir . ^{[ 6 ] [ 32 ]} La nitazoxanida también se está investigando como un posible tratamiento para la COVID-19 , ^{[ 33 ]} la hepatitis B crónica , la hepatitis C crónica , la gastroenteritis por rotavirus y norovirus . ^{[ 6 ]}