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No disyunción

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La imagen de la izquierda en la flecha azul es la no disyunción que se produce durante la meiosis II. La imagen de la derecha en la flecha verde es la no disyunción que se produce durante la meiosis I. La no disyunción se produce cuando los cromosomas no se separan normalmente, lo que da lugar a una ganancia o pérdida de cromosomas.

La no disyunción es la falla de los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas para separarse adecuadamente durante la división celular ( mitosis / meiosis ). Hay tres formas de no disyunción: falla de un par de cromosomas homólogos para separarse en la meiosis I , falla de las cromátidas hermanas para separarse durante la meiosis II y falla de las cromátidas hermanas para separarse durante la mitosis . [1] [2] [3] La no disyunción da como resultado células hijas con números anormales de cromosomas ( aneuploidía ).

A Calvin Bridges y Thomas Hunt Morgan se les atribuye el descubrimiento de la no disyunción en los cromosomas sexuales de Drosophila melanogaster en la primavera de 1910, mientras trabajaban en el Laboratorio Zoológico de la Universidad de Columbia. [4]

Tipos

En general, la no disyunción puede ocurrir en cualquier forma de división celular que implique una distribución ordenada del material cromosómico. Los animales superiores tienen tres formas distintas de tales divisiones celulares: la meiosis I y la meiosis II son formas especializadas de división celular que ocurren durante la generación de gametos (óvulos y espermatozoides) para la reproducción sexual, y la mitosis es la forma de división celular que utilizan todas las demás células del cuerpo. [ cita requerida ]

Meiosis II

Los óvulos ovulados se detienen en la metafase II hasta que la fertilización desencadena la segunda división meiótica. [5] De manera similar a los eventos de segregación de la mitosis , los pares de cromátidas hermanas resultantes de la separación de bivalentes en la meiosis I se separan aún más en la anafase de la meiosis II . En los ovocitos, una cromátida hermana se segrega en el segundo cuerpo polar, mientras que la otra permanece dentro del óvulo. Durante la espermatogénesis , cada división meiótica es simétrica de modo que cada espermatocito primario da lugar a 2 espermatocitos secundarios después de la meiosis I, y eventualmente a 4 espermátidas después de la meiosis II. La no disyunción de la meiosis II también puede dar lugar a síndromes de aneuploidía , pero sólo en una medida mucho menor que los fallos de segregación en la meiosis I. [6]

No disyunción de las cromátidas hermanas durante la mitosis:
Izquierda: Metafase de la mitosis. Los cromosomas se alinean en el plano medio, se forma el huso mitótico y los cinetocoros de las cromátidas hermanas se unen a los microtúbulos.
Derecha: Anafase de la mitosis, donde las cromátidas hermanas se separan y los microtúbulos las empujan en direcciones opuestas.
El cromosoma que se muestra en rojo no se separa correctamente, sus cromátidas hermanas se pegan y son empujadas hacia el mismo lado, lo que da como resultado la no disyunción mitótica de este cromosoma.

Mitosis

La división de células somáticas a través de la mitosis es precedida por la replicación del material genético en la fase S. Como resultado, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas unidas en el centrómero . En la anafase de la mitosis , las cromátidas hermanas se separan y migran a polos celulares opuestos antes de que la célula se divida. La no disyunción durante la mitosis lleva a que una hija reciba ambas cromátidas hermanas del cromosoma afectado mientras que la otra no recibe ninguna. [2] [3] Esto se conoce como puente de cromatina o puente de anafase. La no disyunción mitótica resulta en mosaicismo somático , ya que solo las células hijas originadas de la célula donde ha ocurrido el evento de no disyunción tendrán un número anormal de cromosomas . [3] La no disyunción durante la mitosis puede contribuir al desarrollo de algunas formas de cáncer , por ejemplo, retinoblastoma (ver más abajo). [7] La ​​no disyunción cromosómica en la mitosis puede atribuirse a la inactivación de la topoisomerasa II , la condensina o la separasa . [8] La no disyunción meiótica ha sido bien estudiada en Saccharomyces cerevisiae . Esta levadura experimenta mitosis de manera similar a otros eucariotas . Los puentes cromosómicos se producen cuando las cromátidas hermanas se mantienen juntas después de la replicación por el enredo topológico ADN-ADN y el complejo de cohesión . [9] Durante la anafase, la separasa escinde la cohesina . [10] La topoisomerasa II y la condensina son responsables de eliminar las catenaciones . [11]

Mecanismos moleculares

Papel central del punto de control del conjunto del husillo

El punto de control del ensamblaje del huso (SAC) es un mecanismo de protección molecular que regula la segregación adecuada de los cromosomas en las células eucariotas. [12] El SAC inhibe la progresión a la anafase hasta que todos los cromosomas homólogos (bivalentes o tétradas) estén correctamente alineados con el aparato del huso . Solo entonces, el SAC libera su inhibición del complejo promotor de la anafase (APC), que a su vez desencadena irreversiblemente la progresión a través de la anafase. [ cita requerida ]

Diferencias específicas de cada sexo en la meiosis

Los estudios de casos de síndromes de aneuploidía humana han demostrado que la mayoría de ellos son de origen materno. [5] Esto plantea la pregunta: ¿por qué la meiosis femenina es más propensa a errores? La diferencia más obvia entre la ovogénesis femenina y la espermatogénesis masculina es la detención prolongada de los ovocitos en las últimas etapas de la profase I durante muchos años hasta varias décadas. Los gametos masculinos, por otro lado, pasan rápidamente por todas las etapas de la meiosis I y II. Otra diferencia importante entre la meiosis masculina y femenina se refiere a la frecuencia de recombinación entre cromosomas homólogos: en el hombre, casi todos los pares de cromosomas están unidos por al menos un entrecruzamiento , mientras que más del 10% de los ovocitos humanos contienen al menos un bivalente sin ningún evento de entrecruzamiento. Los fallos de recombinación o los entrecruzamientos ubicados de forma inapropiada han sido bien documentados como contribuyentes a la aparición de no disyunción en humanos. [5]

Debido a la detención prolongada de los ovocitos humanos, el debilitamiento de los lazos cohesivos que mantienen unidos los cromosomas y la actividad reducida del SAC pueden contribuir a errores relacionados con la edad materna en el control de la segregación . [6] [13] El complejo de cohesina es responsable de mantener unidas las cromátidas hermanas y proporciona sitios de unión para la unión del huso. La cohesina se carga en los cromosomas recién replicados en las ovogonias durante el desarrollo fetal. Los ovocitos maduros tienen una capacidad limitada para recargar cohesina después de completar la fase S. Por lo tanto, la detención prolongada de los ovocitos humanos antes de completar la meiosis I puede resultar en una pérdida considerable de cohesina con el tiempo. Se supone que la pérdida de cohesina contribuye a la unión incorrecta de los microtúbulos al cinetocoro y a los errores de segregación cromosómica durante las divisiones meióticas. [6]

Consecuencias

El resultado de este error es una célula con un desequilibrio de cromosomas. Dicha célula se denomina aneuploide . La pérdida de un solo cromosoma (2n-1), en la que la(s) célula(s) hija(s) con el defecto tendrán un cromosoma faltante de uno de sus pares, se denomina monosomía . La ganancia de un solo cromosoma, en la que la(s) célula(s) hija(s) con el defecto tendrán un cromosoma además de sus pares, se denomina trisomía . [3] En el caso de que se fecunde un gameto aneuploide, pueden producirse varios síndromes. [ cita requerida ]

Monosomía

La única monosomía conocida que se puede sobrevivir en humanos es el síndrome de Turner , en el que el individuo afectado es monosómico para el cromosoma X (véase más adelante). Otras monosomías suelen ser letales durante el desarrollo fetal temprano, y la supervivencia solo es posible si no todas las células del cuerpo están afectadas en caso de un mosaicismo (véase más adelante), o si se restablece el número normal de cromosomas mediante la duplicación del cromosoma monosómico único ("rescate cromosómico"). [2]

Síndrome de Turner (monosomía X) (45, X0)

Cariotipo de monosomía X (síndrome de Turner)
Esta condición se caracteriza por la presencia de un solo cromosoma X y ningún cromosoma Y (ver esquina inferior derecha).

La pérdida completa de un cromosoma X entero es responsable de aproximadamente la mitad de los casos de síndrome de Turner . La importancia de ambos cromosomas X durante el desarrollo embrionario se ve subrayada por la observación de que la abrumadora mayoría (>99%) de los fetos con un solo cromosoma X ( cariotipo 45, X0) son abortados espontáneamente. [14]

Trisomía autosómica

El término trisomía autosómica significa que un cromosoma distinto de los cromosomas sexuales X e Y está presente en 3 copias en lugar del número normal de 2 en las células diploides. [ cita requerida ]

Síndrome de Down (trisomía 21)

Cariotipo de la trisomía 21 (síndrome de Down)
Nótese que el cromosoma 21 está presente en 3 copias, mientras que todos los demás cromosomas muestran el estado diploide normal con 2 copias. La mayoría de los casos de trisomía del cromosoma 21 son causados ​​por un evento de no disyunción durante la meiosis I (ver texto).

El síndrome de Down , una trisomía del cromosoma 21, es la anomalía más común del número de cromosomas en humanos. [2] La mayoría de los casos son resultado de la no disyunción durante la meiosis materna I. [14] La trisomía ocurre en al menos el 0,3% de los recién nacidos y en casi el 25% de los abortos espontáneos . Es la principal causa de aborto espontáneo y es la causa más común conocida de discapacidad intelectual . [15] Está bien documentado que la edad materna avanzada está asociada con un mayor riesgo de no disyunción meiótica que conduce al síndrome de Down. Esto puede estar asociado con el paro meiótico prolongado de los ovocitos humanos que puede durar más de cuatro décadas. [13]

Síndrome de Edwards (trisomía 18) y síndrome de Patau (trisomía 13)

Las trisomías autosómicas humanas compatibles con el nacimiento vivo, distintas del síndrome de Down (trisomía 21), son el síndrome de Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13). [1] [2] Las trisomías completas de otros cromosomas no suelen ser viables y representan una causa relativamente frecuente de aborto. Solo en casos raros de mosaicismo , la presencia de una línea celular normal, además de la línea celular trisómica, puede apoyar el desarrollo de una trisomía viable de los otros cromosomas. [2]

Aneuploidía de los cromosomas sexuales

El término aneuploidía de los cromosomas sexuales resume las condiciones en las que hay un número anormal de cromosomas sexuales, es decir, distintos de XX (femenino) o XY (masculino). Formalmente, la monosomía del cromosoma X ( síndrome de Turner , ver arriba) también puede clasificarse como una forma de aneuploidía de los cromosomas sexuales. [ cita requerida ]

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

El síndrome de Klinefelter es la aneuploidía de los cromosomas sexuales más común en los seres humanos. Representa la causa más frecuente de hipogonadismo e infertilidad en los hombres. La mayoría de los casos son causados ​​por errores de no disyunción en la meiosis I paterna. [2] Alrededor del ochenta por ciento de los individuos con este síndrome tienen un cromosoma X adicional que da como resultado el cariotipo XXY. Los casos restantes tienen múltiples cromosomas sexuales adicionales (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), mosaicismo (46,XY/47,XXY) o anomalías cromosómicas estructurales. [2]

XYY Hombre (47, XYY)

La incidencia del síndrome XYY es de aproximadamente 1 en 800-1000 nacimientos de varones. Muchos casos permanecen sin diagnosticar debido a su apariencia y fertilidad normales, y a la ausencia de síntomas graves. El cromosoma Y adicional suele ser resultado de la no disyunción durante la meiosis II paterna. [2]

Trisomía X (47,XXX)

La trisomía X es una forma de aneuploidía de los cromosomas sexuales en la que las mujeres tienen tres cromosomas X en lugar de dos. La mayoría de los pacientes solo se ven afectados levemente por síntomas físicos y neuropsicológicos. Los estudios que examinaron el origen del cromosoma X adicional observaron que alrededor del 58-63% de los casos fueron causados ​​por no disyunción en la meiosis materna I, el 16-18% por no disyunción en la meiosis materna II y los casos restantes por no disyunción postcigótica, es decir, mitótica. [16]

Disomía uniparental

La disomía uniparental es la situación en la que ambos cromosomas de un par de cromosomas se heredan del mismo progenitor y, por lo tanto, son idénticos. Este fenómeno es muy probablemente el resultado de un embarazo que comenzó como una trisomía por no disyunción. Dado que la mayoría de las trisomías son letales, el feto solo sobrevive porque pierde uno de los tres cromosomas y se vuelve disómico. La disomía uniparental del cromosoma 15 se observa, por ejemplo, en algunos casos de síndrome de Prader-Willi y síndrome de Angelman . [14]

Síndromes de mosaicismo

Los síndromes de mosaicismo pueden ser causados ​​por la no disyunción mitótica en el desarrollo fetal temprano. Como consecuencia, el organismo evoluciona como una mezcla de líneas celulares con diferente ploidía (número de cromosomas). El mosaicismo puede estar presente en algunos tejidos, pero no en otros. Los individuos afectados pueden tener una apariencia irregular o asimétrica. Algunos ejemplos de síndromes de mosaicismo incluyen el síndrome de Pallister-Killian y la hipomelanosis de Ito . [14]

Mosaicismo en la transformación maligna

Pérdida de un locus de un gen supresor de tumores según el modelo de doble impacto :
en el primer impacto, el gen supresor de tumores en uno de los dos cromosomas se ve afectado por una mutación que hace que el producto génico no sea funcional. Esta mutación puede surgir espontáneamente como un error de replicación del ADN o puede ser inducida por un agente que daña el ADN. El segundo impacto elimina el cromosoma de tipo salvaje restante, por ejemplo a través de un evento de no disyunción mitótica . Existen varios otros mecanismos potenciales para cada uno de los dos pasos, por ejemplo, una mutación adicional, una translocación desequilibrada o una deleción de genes por recombinación. Como resultado de la doble lesión, la célula puede volverse maligna porque ya no puede expresar la proteína supresora de tumores.

El desarrollo del cáncer a menudo implica múltiples alteraciones del genoma celular ( hipótesis de Knudson ). El retinoblastoma humano es un ejemplo bien estudiado de un tipo de cáncer donde la no disyunción mitótica puede contribuir a la transformación maligna: las mutaciones del gen RB1, que se encuentra en el cromosoma 13 y codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma , se pueden detectar mediante análisis citogenético en muchos casos de retinoblastoma. Las mutaciones del locus RB1 en una copia del cromosoma 13 a veces se acompañan de la pérdida del otro cromosoma 13 de tipo salvaje a través de la no disyunción mitótica. Por esta combinación de lesiones, las células afectadas pierden por completo la expresión de la proteína supresora de tumores funcional. [7]

Diagnóstico

Diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional (DGP o DPI) es una técnica que se utiliza para identificar embriones genéticamente normales y es útil para parejas que tienen antecedentes familiares de trastornos genéticos. Esta es una opción para las personas que eligen procrear mediante FIV . El DGP se considera difícil debido a que requiere mucho tiempo y tiene tasas de éxito solo comparables a las de la FIV de rutina. [17]

Cariotipo

El cariotipo implica realizar una amniocentesis para estudiar las células de un feto no nacido durante la metafase 1. Se puede utilizar la microscopía óptica para determinar visualmente si la aneuploidía es un problema. [18]

Diagnóstico de cuerpos polares

El diagnóstico de cuerpos polares (PBD) se puede utilizar para detectar aneuploidías cromosómicas de origen materno, así como translocaciones en ovocitos. La ventaja del PBD sobre el PGD es que se puede realizar en un corto período de tiempo. Esto se logra mediante perforación de zona o perforación láser. [19]

Biopsia de blastómero

La biopsia de blastómeros es una técnica en la que se extraen blastómeros de la zona pelúcida . Se utiliza habitualmente para detectar aneuploidía. [20] Una vez finalizado el procedimiento se realiza un análisis genético. Se necesitan estudios adicionales para evaluar el riesgo asociado al procedimiento. [21]

Peligros ambientales y del estilo de vida

La exposición de los espermatozoides a riesgos relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente o el trabajo puede aumentar el riesgo de aneuploidía. El humo del cigarrillo es un aneugeno conocido ( agente inductor de aneuploidía ). Se asocia con aumentos de la aneuploidía que van de 1,5 a 3,0 veces. [22] [23] Otros estudios indican que factores como el consumo de alcohol, [24] la exposición ocupacional al benceno , [25] y la exposición a los insecticidas fenvalerato [26] y carbaril [27] también aumentan la aneuploidía.

Referencias

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