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Receptor nuclear 4A2

El receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) (miembro 2 del grupo A de la subfamilia 4 de receptores nucleares), también conocido como proteína relacionada con el receptor nuclear 1 ( NURR...

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El receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) (miembro 2 del grupo A de la subfamilia 4 de receptores nucleares), también conocido como proteína relacionada con el receptor nuclear 1 ( NURR1 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen NR4A2 . [ 5 ] NR4A2 es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción intracelulares .

NR4A2 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento del sistema dopaminérgico del cerebro. [ 6 ] Las mutaciones en este gen se han asociado con trastornos relacionados con la disfunción dopaminérgica, como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . La desregulación de este gen puede estar asociada con la artritis reumatoide . Se han identificado cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas distintas para este gen. Es posible que existan variantes de empalme alternativas adicionales, pero no se ha determinado su longitud completa. [ 7 ]

Se cree que esta proteína es fundamental para el desarrollo del fenotipo dopaminérgico en el mesencéfalo, ya que los ratones sin NR4A2 carecen de la expresión de este fenotipo. Esto se confirma además mediante estudios que demuestran que la expresión forzada de NR4A2 en células precursoras no diferenciadas conduce a la expresión completa del gen del fenotipo dopaminérgico. [ 8 ]

Si bien NR4A2 es una proteína clave para inducir este fenotipo, se requieren otros factores, ya que la expresión aislada de NR4A2 no lo produce. Uno de estos factores sugeridos es el factor de transcripción de hélice alada 2 (Foxa2). Los estudios han encontrado que estos dos factores se localizan en la misma región de las neuronas dopaminérgicas en desarrollo, y la expresión de ambos es necesaria para el fenotipo dopaminérgico. [ 8 ]

Estructura

Una investigación analizó la estructura y descubrió que NR4A2 no contiene una cavidad de unión a ligando, sino una región con cadenas laterales hidrofóbicas. Los residuos de aminoácidos no polares de los correguladores de NR4A2, SMRT y NCoR, se unen a esta región hidrofóbica. El análisis de la estructura terciaria mostró que la superficie de unión del dominio de unión a ligando se localiza en los surcos de las hélices alfa 11 y 12. Este estudio también identificó componentes estructurales esenciales de esta región hidrofóbica: los tres residuos de aminoácidos F574, F592 y L593; la mutación de cualquiera de estos tres inhibe la actividad del dominio de unión a ligando. [ 9 ]

Importancia clínica

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en NR4A2 se han asociado con diversos trastornos, como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el trastorno bipolar , el autismo y la esclerosis múltiple . Se han identificado deleciones genéticas de novo que afectan a NR4A2 en algunos individuos con discapacidad intelectual y trastornos del lenguaje, algunos de los cuales cumplen los criterios del DSM-5 para un diagnóstico de autismo. [ 10 ]

Inflamación

Se han realizado investigaciones sobre el papel de NR4A2 en la inflamación , y podrían proporcionar información importante para el tratamiento de trastornos causados ​​por enfermedades de las neuronas dopaminérgicas. La inflamación en el sistema nervioso central puede ser resultado de la activación de la microglía ( análogos de los macrófagos del sistema nervioso central) y otros factores proinflamatorios, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). El LPS se une a los receptores tipo Toll (TLR), lo que induce la expresión de genes inflamatorios al promover factores de transcripción dependientes de señales . Para determinar qué células son dopaminérgicas, se midió experimentalmente la enzima tirosina hidroxilasa (TH), necesaria para la síntesis de dopamina. Se ha demostrado que NR4A2 protege a las neuronas dopaminérgicas de la inflamación inducida por LPS al reducir la expresión de genes inflamatorios en la microglía y los astrocitos . Cuando se expresó un ARN de horquilla corta para NR4A2 en microglía y astrocitos, estas células produjeron mediadores inflamatorios como TNF-alfa , óxido nítrico sintasa e interleucina-1 beta (IL-1β), lo que respalda la conclusión de que la reducción de NR4A2 promueve la inflamación y conduce a la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios . Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 necesita ser sumoilado y su factor corregulador, la glucógeno sintasa quinasa 3 , necesita ser fosforilado para que estas interacciones ocurran. NR4A2 sumoilado recluta a CoREST , un complejo formado por varias proteínas que ensambla enzimas de remodelación de la cromatina . El complejo NR4A2/CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. [ 11 ]

Aplicaciones

NR4A2 induce la expresión de tirosina hidroxilasa (TH), lo que finalmente conduce a la diferenciación en neuronas dopaminérgicas. Se ha demostrado que NR4A2 induce la diferenciación en células precursoras del SNC in vitro, pero estas requieren factores adicionales para alcanzar la madurez completa y la diferenciación dopaminérgica. [ 12 ] Por lo tanto, la modulación de NR4A2 podría ser prometedora para la generación de neuronas dopaminérgicas para la investigación de la enfermedad de Parkinson; sin embargo, la implantación de estas células inducidas como tratamientos terapéuticos ha tenido resultados limitados.

Los ratones transgénicos C57bl6 heterocigotos para Nurr1 muestran una reducción de aproximadamente el 50 % en el ARNm de Nurr1 y una reducción de aproximadamente el 30 % en la expresión de TH. Los niveles de dopamina en el estriado también se redujeron significativamente y estos ratones muestran efectos conductuales indicativos de sensibilidad dopaminérgica y susceptibilidad a la disfunción. [ 13 ] [ 14 ]

El ARNm de NR4A2 puede ser un biomarcador útil para la enfermedad de Parkinson en combinación con citocinas inflamatorias. [ 15 ]

Estudios de eliminación genética

Los estudios han demostrado que los ratones heterocigotos con deleción del gen NR4A2 presentan una liberación reducida de dopamina. Inicialmente, esto se compensaba con una disminución en la tasa de recaptación de dopamina; sin embargo, con el tiempo, esta recaptación no pudo compensar la menor cantidad de dopamina liberada. Junto con la pérdida de neuronas receptoras de dopamina, esto puede provocar la aparición de síntomas de la enfermedad de Parkinson. [ 16 ]

Interacciones

Se ha demostrado que NR4A2 interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000153234 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026826 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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