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Articulo de referencia

o -toluidina

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La o -toluidina ( orto -toluidina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química CH₃C₆H₄NH₂ . Es la más importante de las tres toluidinas isómeras . Es un líquido incoloro , aunque las muestras comerciales suelen ser amarillentas. Es un precursor de los herbicidas metolacloro y acetocloro . [ 2 ]

Síntesis y reacciones

La o -toluidina se produce industrialmente mediante la nitración del tolueno, obteniéndose una mezcla de nitrotoluenos , con predominio del isómero orto. Esta mezcla se separa por destilación. El 2-nitrotolueno se hidrogena para dar o-toluidina. [ 2 ]

La conversión de o- toluidina en la sal de diazonio permite obtener los derivados 2-bromo, 2-ciano y 2-clorotolueno . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] También se demuestra la N-acetilación. [ 6 ]

Seguridad

La LD50 (oral, ratas) es de 670 mg/kg. [ 2 ]

Unión de la hemoglobina

El o -nitrosotolueno, un metabolito de la o- toluidina, convierte la hemoglobina en metahemoglobina , lo que da lugar a metahemoglobinemia . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Se sospecha que el o -nitrosotolueno causa cáncer de vejiga en ratas. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] La exposición al nitrosotolueno se ha investigado en animales en diferentes grados. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Carcinogenicidad

En Estados Unidos, la o- toluidina se incluyó por primera vez en el Tercer Informe Anual sobre Carcinógenos como "razonablemente probable que sea un carcinógeno humano" en 1983, basándose en evidencia suficiente de estudios en animales de experimentación. El Informe sobre Carcinógenos (RoC) es un informe de salud pública con base científica, exigido por el Congreso de los Estados Unidos , que identifica agentes, sustancias, mezclas o exposiciones en el medio ambiente que representan un peligro para las personas que residen en los Estados Unidos [ 17 ]. Desde entonces, se han publicado otros estudios relacionados con el cáncer y la clasificación de la o -toluidina se modificó a "conocido como carcinógeno humano". La o- toluidina se relacionó especialmente con el cáncer de vejiga . Esto se hizo 31 años después en el Decimotercer Informe sobre Carcinógenos (2014). [ 14 ]. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha clasificado la o -toluidina como "carcinógena para los humanos (grupo 1)". [ 18 ].

Metabolismo

La o -toluidina se absorbe por inhalación y contacto dérmico, así como a través del tracto gastrointestinal . [ 19 ] [ 13 ] [ 20 ] [ 21 ]

El metabolismo de la o -toluidina implica muchas vías activadoras y desactivadoras competitivas, incluyendo N - acetilación , N - oxidación , N - hidroxilación y oxidación del anillo. [ 22 ] La 4-hidroxilación y la N -acetilación de la toluidina son las principales vías metabólicas en ratas. El metabolismo primario de la o- toluidina tiene lugar en el retículo endoplasmático . La exposición a la o -toluidina aumenta la actividad microsomal de la aril hidrocarburo hidroxilasa (particularmente en el riñón), la NADPH-citocromo c reductasa y el contenido de citocromo P-450. La N- hidroxilación mediada por el citocromo P450 a N -hidroxi- o- toluidina, un metabolito carcinogénico , ocurre en el hígado. La N -hidroxi- o- toluidina puede metabolizarse a o- nitrosotolueno o conjugarse con ácido glucurónico o sulfato y transportarse a la vejiga urinaria a través de la sangre. Una vez en la vejiga, la N -hidroxi- o -toluidina puede liberarse de los conjugados en un entorno urinario ácido para reaccionar directamente con el ADN o ser bioactivada mediante sulfatación o acetilación por sulfotransferasas citosólicas o N -acetiltransferasas (presumiblemente NAT1). [ 14 ] La forma activada postulada (basada en la comparación con otras aminas aromáticas), N -acetoxi- o -toluidina, es un éster reactivo que forma iones arilnitrenio electrófilos que pueden unirse al ADN . [ 22 ] [ 23 ] [ 10 ] Otras vías de activación (vías de oxidación del anillo) para las aminas aromáticas incluyen reacciones catalizadas por peroxidasa que forman metabolitos reactivos (quinona-iminas formadas a partir de metabolitos fenólicos no conjugados) en la vejiga. Estos metabolitos pueden producir especies reactivas de oxígeno , lo que resulta en daño celular oxidativo y proliferación celular compensatoria. Este mecanismo recibe apoyo de estudios sobre el daño oxidativo del ADN inducido por metabolitos de o-toluidina en células humanas cultivadas (HL-60), ADN de timo de ternero y fragmentos de ADN de genes clave que se cree que están implicados en la carcinogénesis (el oncogén c-Ha-ras y el gen supresor de tumores p53).24 ] [ 25 ] También apoyan este mecanismo las observaciones dedaño en el ADN inducido poro-in vivoao-toluidina. [ 26 ] [ 27 ]

Figura 1: Metabolismo del clorhidrato de o- (metil- 14C )-toluidina en la rata.

Excreción

La principal vía de excreción es a través de la orina , donde se recuperó hasta un tercio del compuesto administrado sin cambios. Los principales metabolitos son 4-amino- m -cresol y, en menor medida, N -acetil-4-amino- m - cresol, [ 20 ] azoxitolueno, o- nitrosotolueno , N - acetil - o -toluidina, alcohol N-acetil- o -aminobencílico, ácido antranílico , ácido N -acetil-antranílico, 2-amino- m- cresol, p- hidroxi- o- toluidina. Los conjugados que se formaron fueron predominantemente conjugados de sulfato sobre conjugados de glucurónido en una proporción de 6:1.

La prilocaína , un anestésico local de tipo aminoamida , produce o- toluidina al ser metabolizada por las enzimas carboxilesterasas . [ 28 ] Las dosis elevadas de prilocaína pueden causar metahemoglobinemia debido a la oxidación de la hemoglobina por la o -toluidina. [ 29 ]

Lista de medicamentos

  1. Aptocaína
  2. Asulacrina
  3. Dazepinil
  4. metaqualona
  5. Metolazona
  6. Prilocaína
  7. Quatacaína (Tanacaína)

Referencias

  1. ↑ Nomenclatura de Química Orgánica: Recomendaciones de la IUPAC y Nombres Preferidos 2013 (Libro Azul) . Cambridge: The Royal Society of Chemistry . 2014. pág.  669. doi : 10.1039/9781849733069-FP001 . ISBN 978-0-85404-182-4Los nombres 'toluidina', 'anisidina' y 'fenetidina', para los cuales se han utilizado los prefijos o- , m- y p- para distinguir isómeros, y 'xilidina', para el cual se han utilizado localizadores numéricos como 2,3-, ya no se recomiendan, ni tampoco los prefijos correspondientes 'toluidina', 'anisidino', 'fenetidina' y 'xilidino'.
  2. 1 2 3 Bowers, Joseph S. "Toluidinas". Enciclopedia de Química Industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi : 10.1002/14356007.a27_159 . ISBN 978-3-527-30673-2.
  3. ↑ HT Clarke; RR Read (1925). "o-Tolunitrilo y p-Tolunitrilo". Org. Synth . 4 : 69. doi : 10.15227/orgsyn.004.0069 .
  4. ^ LA Bigelow (1929). "o-bromotolueno". Org. Sintetizador . 9 : 22. doi : 10.15227/orgsyn.009.0022 .
  5. ↑ CS Marvel; SM McElvain (1923). "o-Clorotolueno y p-Clorotolueno". Org. Synth . 3 : 33. doi : 10.15227/orgsyn.003.0033 .
  6. ↑ Rolf Huisgen; Klaus Bast (1962). "Indazol". Org. Sintetizador . 42 : 69. doi : 10.15227/orgsyn.042.0069 .
  7. ↑ Banco de Datos de Sustancias Peligrosas (HSDB, base de datos en línea) . Programa Nacional de Información Toxicológica. Biblioteca Nacional de Medicina, Bethesda, MD: Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. 1997.
  8. ↑ Clayton, GD; Clayton, FE, eds. (1981). Higiene industrial y toxicología de Patty . Vol. 2A (3.ª ed. revisada). Nueva York: John Wiley & Sons.  
  9. ↑ Birnier, G.; Neumann, H. (1988). "Biomonitoring of aromatic amines. II: Hemoglobin binding of some monocyclic aromatic amines". Arch. Toxicol . 62 ( 2– 3): 110– 115. Bibcode : 1988ArTox..62..110B . doi : 10.1007/BF00570128 . PMID 3196145 . S2CID 33391149 .  
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