Obscurino

La obscurina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OBSCN . ^{[5] [6] [7]} La ​​obscurina pertenece a la familia de proteínas gigantes de señalización sarcomérica que incluye la titina y la nebulina . La obscurina se expresa en el músculo cardíaco y esquelético , y desempeña un papel en la organización de las miofibrillas durante el ensamblaje del sarcómero . Una mutación en el gen OBSCN se ha asociado con la miocardiopatía hipertrófica y las propiedades alteradas de la proteína obscurina se han asociado con otras enfermedades musculares.

La obscurina humana puede existir como múltiples variantes de empalme de aproximadamente 720  kDa , ^{[8] [9] [10] [11] [12]} sin embargo, hasta la fecha se ha descrito la naturaleza de longitud completa de solo una. ^[13] La obscurina se expresa en el músculo cardíaco y esquelético. El gen de la obscurina abarca más de 150 kb, contiene más de 80 exones . ^[14] La proteína codificada contiene 68 dominios de Ig , 2 dominios de fibronectina, 1 motivo de unión a calmodulina IQ , 1 dominio RhoGEF con un dominio PH asociado y 2 dominios de serina-treonina quinasa. ^[13] La ubicación dominante de la obscurina en las miofibrillas maduras está en la banda M sarcomérica . ^{[13] [15]} La titina , la obscurina, la obscurina-like-1 y la miomesina forman un complejo ternario en las bandas M del sarcómero que es fundamental para la mecánica del sarcómero . ^[16]

La obscurina pertenece a la familia de proteínas de señalización sarcoméricas gigantes que incluye titina y nebulina , y puede tener un papel en la organización de las miofibrillas durante el ensamblaje y puede mediar interacciones entre el retículo sarcoplásmico y las miofibrillas . La obscurina es el principal ligando citoplasmático de la anquirina pequeña 1 (sANK1), una proteína reticular sarcoplásmica , y la función de andamiaje de la obscurina parece prevenir la degradación de sANK1 . ^[17] Estos datos indican que la obscurina sirve como un enlace de señalización entre los dominios reticulares sarcoplásmico y sarcomérico, ^{[18] [19]} La obscurina juega un papel en la formación de nuevos sarcómeros durante el ensamblaje de las miofibrillas . ^[20] específicamente, en la periferia sarcomérica donde se encuentran los sitios de iniciación y progresión de la miofibrilogénesis. ^{[21] [22]} La obscurina parece ser necesaria para la incorporación adecuada de los filamentos de miosina en los sarcómeros y en el ensamblaje de las bandas A. ^{[15] [23]} Además, los dominios quinasa de la obscurina son enzimáticamente activos y parecen estar involucrados en la regulación de la adhesión celular. ^[24]

Se ha demostrado que la obscurina exhibe un cambio de isoforma relacionado con la enfermedad en pacientes con miocardiopatía dilatada . ^[25] Se identificó una mutación de obscurina Arg 4344 Gln en pacientes con miocardiopatía hipertrófica , que interrumpió la unión de la obscurina a los dominios Z9-Z10 de la titina . ^[26] Sin embargo, un estudio posterior no pudo reproducir este efecto. ^[27] Debido a la falta de evidencia mecanicista y la alta prevalencia entre los afroamericanos, la variante Arg4344Gln actualmente no se considera patógena. ^{[28] [29]} Las mutaciones encontradas en el gen que codifica la titina en pacientes con distrofia muscular de cinturas 2J o miopatía de Salih disminuyen la capacidad de la titina para unirse a la obscurina, lo que sugiere que esto puede ser causal de la manifestación de la enfermedad. ^[30]

Se ha demostrado que la obscurina interactúa con la titina , ^{[5] [31]} específicamente, con el Novex-3 de la titina , un exón de 6,5 kb ubicado aguas arriba del exón N2B específico cardíaco . ^[32] La región C-terminal de la obscurina interactúa con el dominio citoplasmático de la anquirina pequeña 1 ^{[33] [34]} y con la región del exón 43' de la anquirina B. ^[35] La Ig3 de la obscurina se une a la miomesina en el conector entre My4 y My5. ^[30]