Anquirina-2

Anquirina-2, también conocida como Anquirina-B y anquirina cerebral , es una proteína que en humanos está codificada por el gen ANK2 . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Anquirina-2 se expresa de forma ubicua, pero muestra una alta expresión en el músculo cardíaco . Anquirina-2 desempeña un papel esencial en la localización y estabilización de la membrana de transportadores de iones y canales iónicos en cardiomiocitos , así como en estructuras costaméricas . Las mutaciones en ANK2 causan un síndrome de arritmia cardíaca de herencia dominante conocido como síndrome de QT largo 4 ^{[ 4 ]} así como síndrome del seno enfermo ; las mutaciones también se han asociado en menor grado con la miocardiopatía hipertrófica . Se observan alteraciones en los niveles de expresión de anquirina-2 en la insuficiencia cardíaca humana .

La proteína anquirina-B tiene alrededor de 220 kDa, con varias isoformas. ^{[ 5 ]} El gen ANK2 tiene aproximadamente 560 kb de tamaño y consta de 53 exones en el cromosoma 4 humano; ANK2 también está regulado transcripcionalmente a través de más de 30 eventos de empalme alternativo con expresión variable de isoformas en el músculo cardíaco . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} La anquirina-B es un miembro de la familia de proteínas anquirina , y es una proteína modular que está compuesta por tres dominios estructurales: un dominio N-terminal que contiene múltiples repeticiones de anquirina ; una región central con un dominio de unión a espectrina altamente conservado y un dominio de muerte; y un dominio regulador C-terminal que es el menos conservado y sujeto a variación, y determina la actividad de la anquirina-B. ^{[ 2 ] [ 9 ] [ 10 ]} La región de unión a la membrana de la anquirina-B está compuesta por 24 repeticiones consecutivas de anquirina , y es el dominio de unión a la membrana de las anquirinas el que confiere diferencias funcionales entre las isoformas de anquirina . ^{[ 10 ]} Aunque se expresa de forma ubicua, la anquirina-B muestra altos niveles de expresión en el músculo cardíaco y se expresa en niveles 10 veces menores en el músculo esquelético , lo que sugiere que la anquirina-B desempeña un papel funcional específicamente adaptado en el músculo cardíaco . ^{[ 11 ]}

La anquirina-B es un miembro de la familia de proteínas anquirina . Se ha demostrado que la anquirina-1 es esencial para la función normal de los eritrocitos; ^{[ 12 ]} sin embargo, la anquirina-B y la anquirina-3 desempeñan funciones esenciales en la localización y estabilización de la membrana de los transportadores de iones y los canales iónicos en los cardiomiocitos . ^{[ 11 ] [ 13 ]}

Los conocimientos funcionales sobre la función de la anquirina-B han surgido de estudios que emplean proteínas quiméricas de anquirina-B. Un estudio mostró que el dominio de muerte/ C-terminal de la anquirina-B determina tanto la localización subcelular como la actividad en la restauración de la localización normal del receptor de inositol trisfosfato y del receptor de rianodina y la contractilidad de los cardiomiocitos . ^{[ 10 ]} Estudios posteriores han demostrado que los bucles de horquilla beta dentro del dominio de repetición de anquirina de la anquirina-B son necesarios para la interacción con el receptor de inositol trisfosfato , y una reducción de la anquirina-B en cardiomiocitos neonatales reduce la vida media del receptor de inositol trisfosfato en 3 veces y desestabiliza su localización adecuada; todos estos efectos se revirtieron al reintroducir la anquirina-B. ^{[ 14 ]} Además, una secuencia específica en la anquirina-B (ausente en otras isoformas de anquirina) se pliega como una hélice alfa anfipática y es necesaria para los niveles normales del intercambiador de sodio-calcio , la ATPasa de sodio-potasio y el receptor de inositol trifosfato en los cardiomiocitos , y está regulada por la unión de HDJ1/HSP40 a esta región. ^{[ 15 ]}

Estudios que emplean animales transgénicos de anquirina-B han proporcionado información adicional sobre la función de la anquirina-B. Los cardiomiocitos de ratones anquirina-B (-/+) exhibieron patrones espaciales irregulares y periodicidad de liberación de calcio , así como una distribución anormal de la ATPasa de calcio del retículo sarcomplásmico , SERCA2 y receptores de rianodina ; efectos que fueron rescatados por la transfección de anquirina-B. ^{[ 16 ]} Los efectos sobre los receptores de rianodina específicamente también fueron rescatados por un potente inhibidor de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina , lo que sugiere que la inhibición de la proteína quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina también puede ser una estrategia de tratamiento potencial. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Estos ratones también muestran varias anomalías electrofisiológicas , incluyendo bradicardia , frecuencia cardíaca variable , intervalos QT largos , taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica , síncope y muerte súbita cardíaca . ^{[ 19 ]} Las explicaciones mecanicistas subyacentes a estos efectos se explicaron en un estudio posterior realizado en ratones anquirina-B (-/+), que mostró que la reducción de anquirina-B altera el transporte de sodio y calcio y mejora las aperturas acopladas de los receptores de rianodina , lo que resulta en una mayor frecuencia de chispas de calcio y ondas de calcio . ^{[ 20 ]}

Ahora se está haciendo evidente que la anquirina-B existe en un complejo biomolecular con la ATPasa de sodio-potasio , el intercambiador de sodio-calcio y el receptor de inositol trifosfato que se localiza en los túbulos T dentro de microdominios discretos de cardiomiocitos que son distintos de las díadas formadas por receptores de dihidropiridina complejos con receptores de rianodina . La mutación arritmogénica de la anquirina-B humana ( Glu 1425 Gly ) bloquea la formación de este complejo, lo que proporciona un mecanismo detrás de las arritmias cardíacas en pacientes. ^{[ 11 ]} Estudios de otros laboratorios han arrojado luz sobre el requerimiento de la anquirina-B en la localización y estabilidad postraduccional del intercambiador de sodio-calcio en cardiomiocitos , lo cual es clínicamente importante porque la expresión elevada del intercambiador de sodio-calcio es un factor relacionado con arritmia e insuficiencia cardíaca . ^{[ 21 ]} La anquirina-B forma un complejo de membrana con los canales de potasio sensibles al ATP , lo cual es necesario para el tráfico normal del canal y su localización en las membranas sarcolemales ; esta interacción también es importante en la respuesta de los cardiomiocitos a la isquemia cardíaca y la regulación metabólica. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

También se ha identificado que la anquirina-B se asocia con las líneas M sarcoméricas y los costámeros en el músculo cardíaco y el músculo esquelético , respectivamente. El exón 43′ de la anquirina-B se expresa de forma específica y predominante en el músculo cardíaco y contiene residuos clave para modular la interacción entre la anquirina-B y la obscurina . Esta interacción también es fundamental para dirigir la proteína fosfatasa 2A a las líneas M cardíacas y propagar los paradigmas de señalización de fosforilación . ^{[ 24 ]} En el músculo esquelético , la anquirina-B interactúa con la dinactina-4 y con la β2-espectrina , que es necesaria para la correcta localización y funcionamiento del complejo de distrofina y las estructuras costaméricas , así como para la protección contra las lesiones inducidas por el ejercicio. ^{[ 25 ]}

Las mutaciones en el gen ANK2 se han asociado con un síndrome de arritmia cardíaca de herencia dominante conocido como síndrome de QT largo , tipo 4, ^{[ 4 ]} también conocido como síndrome de anquirina-B que puede describirse como un síndrome de arritmia atípico con bradicardia , fibrilación auricular , bloqueo de conducción , arritmia y riesgo de muerte súbita cardíaca . ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} Se ha llevado a cabo una intensa investigación sobre la vinculación de las mutaciones de ANK2 con el rango de gravedad de los fenotipos cardíacos, y la evidencia inicial sugiere que los diferentes grados de pérdida de función de la anquirina-B pueden explicar el efecto de cualquier mutación en particular. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]}

Inicialmente, se descubrió que una mutación Glu 1425 Gly en ANK2 causaba el síndrome de QT largo tipo 4 de herencia dominante , arritmia cardíaca . Los fundamentos mecanísticos de esta mutación incluyen la expresión anormal y la localización de la bomba de sodio, el intercambiador de sodio-calcio y los receptores de inositol-1,4,5-trifosfato en los túbulos transversos , así como el manejo del calcio que resulta en extrasístoles . ^{[ 19 ]} Un análisis posterior en mutaciones de ANK2 localizadas en el dominio regulador de la anquirina-2, que es específico de la isoforma anquirina-2, indicó que el síndrome de QT largo no era una manifestación clínica consistente de las mutaciones de ANK2 ; ^{[ 39 ]} sin embargo, el efecto sobre la dinámica de Ca(2+) y la localización/expresión del intercambiador de sodio-calcio , la ATPasa de sodio-potasio y el receptor de inositol trifosfato en los cardiomiocitos fueron observaciones consistentes. Este estudio demostró que las características patogénicas comunes de todas las mutaciones de ANK2 eran la coordinación anormal de un panel de canales iónicos y transportadores relacionados. ^{[ 40 ]} Estudios mecanísticos adicionales han demostrado que los cardiomiocitos auriculares que carecen de anquirina-B tienen potenciales de acción acortados , lo que puede explicarse por una disminución en la expresión del canal de calcio dependiente de voltaje , específicamente Ca(v)1.3, que es responsable de las corrientes de Ca(2+) de tipo L activadas por bajo voltaje. La anquirina-B se asocia directamente con Ca(v)1.3 y es necesaria para dirigirlo a las membranas. ^{[ 41 ]}

También se han identificado mutaciones de ANK2 en pacientes con disfunción del nódulo sinusal . Estudios mecanísticos sobre los efectos de estas mutaciones en ratones mostraron bradicardia grave y variabilidad en la frecuencia cardíaca , así como disfunción en las vías de transporte basadas en anquirina-B en células marcapasos primarias y subsidiarias. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]} En un amplio estudio de genotipo-fenotipo de 874 pacientes con miocardiopatía hipertrófica , los pacientes con variantes de ANK2 exhibieron un mayor grosor máximo de la pared del ventrículo izquierdo . ^{[ 45 ]}

En pacientes con insuficiencia cardíaca tanto isquémica como no isquémica, los niveles de anquirina-B se encuentran alterados. Un estudio mecanicista posterior demostró que las especies reactivas de oxígeno , el calcio intracelular y la calpaína regulan los niveles de anquirina-B cardíaca, y que la anquirina-B es necesaria para la cardioprotección normal tras una lesión por isquemia-reperfusión . ^{[ 46 ]}

• ITPR1 ^{[ 14 ]}
• HDJ1/HSP40 ^{[ 15 ]}
• SPTBN1 ^{[ 47 ]}
• OBSCN ^{[ 24 ]}
• DMD ^{[ 48 ]}
• DCTN4 ^{[ 48 ]}
• tubulina ^{[ 49 ]}

• ANK2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q01484 (Ankyrin-2) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .