Muromonab-CD3

Muromonab-CD3 (nombre comercial Orthoclone OKT3 , comercializado por Janssen-Cilag ) es un medicamento inmunosupresor que se administra para reducir el rechazo agudo en personas con trasplantes de órganos . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Es un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor CD3 , ^{[ 3 ]} una proteína de membrana en la superficie de las células T. Es el primer anticuerpo monoclonal aprobado para uso clínico en humanos. ^{[ 2 ]}

Muromonab-CD3 está aprobado para el tratamiento del rechazo agudo resistente a glucocorticoides en trasplantes alogénicos de riñón , corazón e hígado . ^{[ 4 ]} A diferencia de los anticuerpos monoclonales basiliximab y daclizumab , no está aprobado para la profilaxis del rechazo de trasplantes, aunque una revisión de 1996 determinó que es seguro para ese fin. ^{[ 5 ]}

Salvo en circunstancias especiales, el fármaco está contraindicado en pacientes con alergia a las proteínas de ratón, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada , hipertensión arterial no controlada o epilepsia . No debe utilizarse durante el embarazo ni la lactancia . ^{[ 2 ] [ 4 ]}

Especialmente durante la primera infusión, la unión de muromonab-CD3 a CD3 puede activar las células T para liberar citocinas como el factor de necrosis tumoral y el interferón gamma . Este síndrome de liberación de citocinas (SLC) incluye efectos secundarios como reacciones cutáneas, fatiga , fiebre , escalofríos , mialgia , dolores de cabeza , náuseas y diarrea , ^{[ 6 ]} y podría provocar afecciones potencialmente mortales como apnea , paro cardíaco y edema pulmonar agudo . ^{[ 4 ]} Para minimizar el riesgo de SLC y contrarrestar algunos de los efectos secundarios menores que experimentan los pacientes, se administran glucocorticoides (como metilprednisolona ), paracetamol y difenhidramina antes de la infusión. ^{[ 7 ]}

Otros efectos adversos incluyen leucopenia , así como un mayor riesgo de infecciones graves y neoplasias malignas típicas de las terapias inmunosupresoras. Se han observado efectos secundarios neurológicos como meningitis aséptica y encefalopatía . Posiblemente, también sean causados ​​por la activación de las células T. ^{[ 4 ]}

La aplicación repetida puede provocar taquifilaxia (disminución de la eficacia) debido a la formación de anticuerpos anti-ratón en el paciente, lo que acelera la eliminación del fármaco. También puede provocar una reacción anafiláctica contra la proteína de ratón, ^{[ 2 ]} que puede ser difícil de distinguir de un síndrome de liberación de citoquinas (SLC).

Las células T reconocen los antígenos principalmente a través del receptor de células T (TCR). ^{[ 8 ] : 160} CD3 es una de las proteínas que componen el complejo TCR. ^{[ 8 ] : 166} El TCR transduce la señal para que la célula T prolifere y ataque el antígeno. ^{[ 8 ] : 160}

Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal murino (de ratón) IgG2a creado mediante tecnología de hibridoma . ^{[ 9 ]} Se une al complejo receptor de células T-CD3 (específicamente a la cadena épsilon CD3) en la superficie de las células T circulantes, lo que inicialmente conduce a una activación, ^{[ 7 ]} pero posteriormente induce la eliminación del complejo TCR de la superficie celular y la apoptosis de las células T. ^{[ 10 ]} Esto protege el trasplante contra las células T. ^{[ 2 ] [ 4 ]} Cuando se administra para la inducción del trasplante, el fármaco se administra diariamente durante un máximo de 7 días. ^{[ 7 ]}

Entre los nuevos anticuerpos monoclonales en desarrollo con el mismo mecanismo de acción se incluyen otelixizumab (también conocido como TRX4), teplizumab (también conocido como hOKT3γ1(Ala-Ala)), visilizumab y foralumab . Se están investigando para el tratamiento de otras afecciones como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y la diabetes tipo 1 .

Muromonab-CD3 fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1986, ^{[ 5 ]} convirtiéndose en el primer anticuerpo monoclonal aprobado como medicamento para uso humano. En las Comunidades Europeas , es el primer medicamento aprobado bajo la directiva 87/22/CEE, precursora del sistema centralizado de aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en la Unión Europea. Este proceso incluyó una evaluación por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CPMP, ahora CHMP) y una posterior aprobación por parte de las agencias nacionales de salud; en Alemania, por ejemplo, en 1988 por el Instituto Paul Ehrlich en Frankfurt . Sin embargo, el fabricante de muromonab-CD3 lo retiró voluntariamente ^{[ 11 ]} del mercado estadounidense en 2010 debido a numerosos efectos secundarios, alternativas mejor toleradas y una disminución en su uso. ^{[ 12 ]}

También se ha investigado su uso en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda ^de células T. [ ^{14 ]}

• Todd PA, Brogden RN (junio de 1989). "Muromonab CD3. Una revisión de su farmacología y potencial terapéutico". Drugs . 37 (6): 871– 99. doi : 10.2165/00003495-198937060-00004 . PMID 2503348. S2CID 30478429 .