Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Homeobox 2 de ortodentículo

La proteína homeobox OTX2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OTX2 . [5] [6] Función Este gen codifica un miembro de la subfamilia bicoid de factores d...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína homeobox OTX2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OTX2 . [5] [6]

Función

Este gen codifica un miembro de la subfamilia bicoid de factores de transcripción que contienen homeodominio . La proteína codificada actúa como un factor de transcripción y desempeña un papel en el desarrollo del cerebro y los órganos sensoriales. Una proteína similar en ratones es necesaria para el desarrollo adecuado del prosencéfalo. Se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. Pueden existir otras variantes de empalme alternativo, pero no se han determinado sus secuencias de longitud completa. [6]

Otx2 es un grupo de genes homeobox que se describen típicamente como un organizador principal en la etapa de la línea primitiva del desarrollo embrionario. Otx2, que es una proteína codificada que desempeña el papel de un factor de transcripción, también ha demostrado estar involucrado en el patrón regional del mesencéfalo y el prosencéfalo . Este grupo de genes demuestra más tarde en la progresión que tiene una influencia en la formación de los órganos sensoriales, la glándula pituitaria , la glándula pineal , el oído interno , el ojo y el nervio óptico . Otx2 no solo tiene un papel destacado en el desarrollo de esta área, sino que también ayuda a garantizar que la retina y el cerebro permanezcan intactos. Este grupo de genes tiene un papel enorme en el desarrollo y si se expresa incorrectamente puede tener efectos perjudiciales para el feto . Las mutaciones de Otx2 también se han asociado con convulsiones, retrasos en el desarrollo, baja estatura, anomalías estructurales de la glándula pituitaria y un inicio temprano de la degeneración de la retina. Se ha realizado un modelo de “ knockout ” sobre el grupo de genes Otx2 para ver qué efectos tendría sobre la retina adulta. Se ha descubierto que sin la expresión del gen Otx2 se produce una degeneración lenta de las células fotorreceptoras en esta zona, demostrando así que los genes homeobox de Otx2 son esenciales para la formación de un embrión viable.

Otx2 es necesaria para el desarrollo de la retina, la maduración de la retina y la determinación del destino de los fotorreceptores. En el ratón, los estudios han demostrado que el desarrollo de la retina está regulado de una manera específica para el tipo celular y la etapa por siete módulos cisreguladores de Otx2. Tres de estos módulos cisreguladores, O5, O7 y O9, indican tres expresiones celulares distintas de Otx2. [7] Se generó una línea de ratones “knockin” donde Crx (homeoproteína de la familia Otx) fue reemplazada por Otx2 y viceversa para examinar la sustituibilidad funcional. Se encontró que Crx y Otx2 no pueden ser sustituidos en el desarrollo de los fotorreceptores. Los altos niveles de Otx2 inducen el destino de las células fotorreceptoras pero no el destino de las células bipolares. Los niveles bajos de Otx2 perjudican la maduración y supervivencia de las células bipolares. [8] Los estudios en el pollo confirmaron un papel funcional para Otx2 en la determinación de los fotorreceptores. Otx2 también reprime destinos retinianos específicos (como subtipos de células ganglionares y horizontales de la retina) de células hermanas para promover la especificación de fotorreceptores. [9]

Importancia clínica

El gen Otx2 se expresa en el cerebro, el oído, la nariz y el ojo y, en caso de mutaciones, puede provocar anomalías y trastornos significativos del desarrollo. Las mutaciones en el gen OTX2 pueden provocar trastornos oculares, como anoftalmia y microftalmia . [10] Además de la anoftalmia y la microftalmia, también se han observado otras anomalías, como aplasia del nervio óptico, hipoplasia del quiasma óptico y globos ópticos displásicos. Otros defectos que se producen debido a una mutación del gen Otx2 incluyen anomalías hipofisarias y retraso mental. La estructura y/o función hipofisaria anormal parece ser la característica más común asociada con las mutaciones del gen Otx2. [11]

Otx2 también regula otros dos genes, Lhx1 y Dkk1, que también desempeñan un papel en la morfogénesis de la cabeza. [12] Otx2 es necesario durante la formación temprana del embrión para iniciar el movimiento de las células hacia la región anterior y establecer el endodermo visceral anterior . En ausencia de Otx2, este movimiento puede verse impedido, lo que puede superarse mediante la expresión de Dkk1, pero no evita que el embrión desarrolle defectos de truncamiento de la cabeza. La ausencia de Otx2 y la expresión aumentada de Lhx1 también pueden provocar un truncamiento grave de la cabeza.

Se ha demostrado que si se sobreexpresa Otx2, puede provocar tumores cerebrales malignos infantiles llamados meduloblastomas .

La duplicación de OTX2 está involucrada en la patogénesis de la microsomía hemifacial .

En el ratón, la falta de Otx2 inhibe el desarrollo de la cabeza. Estos ratones "knockout" que no logran formar la cabeza tienen defectos de gastrulación y mueren a mitad de la gestación con graves anomalías cerebrales.

Papel de Otx2 en la plasticidad visual

Investigaciones recientes han identificado la homeoproteína Otx2 como un posible 'mensajero' molecular que es necesario para la plasticidad visual impulsada por la experiencia durante el período crítico . [13] Inicialmente involucrada en la formación de la cabeza embrionaria, Otx2 se reexpresa durante el período crítico de ratas (>P23) y regula la maduración de las interneuronas GABAérgicas que expresan parvalbúmina (células PV), que controlan el inicio de la plasticidad del período crítico . [14] La crianza en oscuridad desde el nacimiento y la enucleación binocular de ratas dieron como resultado una disminución de la expresión de células PV y Otx2, lo que sugiere que estas proteínas están impulsadas por la experiencia visual. [14] Los experimentos de pérdida de función de Otx2 retrasaron la plasticidad de dominancia ocular al perjudicar el desarrollo de las células PV. [14] La investigación sobre Otx2 y la plasticidad visual durante el período crítico es de particular interés para el estudio de anomalías del desarrollo como la ambliopía . Se deben realizar más investigaciones para determinar si Otx2 podría utilizarse para la recuperación terapéutica de la plasticidad visual para ayudar a algunos pacientes ambliópicos .

Papel en la biología de las células madre embrionarias

Otx2 es un regulador clave de las primeras etapas de la diferenciación de las células madre embrionarias. [15] [16] La expresión ectópica de Otx2 impulsa a las células madre embrionarias a la diferenciación, incluso en presencia de la citocina LIF. A nivel molecular, la inducción de Otx2 compensa parcialmente los cambios en la expresión génica inducidos por la sobreexpresión de Nanog en ausencia de LIF. [15]

Papel del consumo de etanol en adultos y fetos

El gen Otx2 es un factor de transcripción importante en la formación de neuronas dopaminérgicas en el Área Tegmental Ventral (ATV), un área ubicada en el mesencéfalo. El ATV está involucrado en el refuerzo de drogas, el procesamiento de recompensas y la adicción en el adulto. El consumo de etanol durante la embriogénesis conduce a una reducción del ARNm de Otx2 en el sistema nervioso central, alterando la expresión genética. Esta alteración de la expresión genética en el sistema nervioso central en el útero puede contribuir a las conductas de adicción en la edad adulta. Para detectar si la reducción de Otx2 debido al etanol provocó un aumento en las conductas de consumo excesivo de alcohol en adultos, se utilizó un ARN de horquilla lentiviral (sh) para apuntar a Otx2 y reducir los niveles de expresión de Otx2 en el ATV en ratones. Luego se administró etanol a los ratones. Se descubrió que Otx2 puede contribuir al consumo de alcohol similar al consumo excesivo de alcohol a través de cambios transcripcionales en el ATV (Coles y Lasek, 2021).

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000165588 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000021848 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kastury K, Druck T, Huebner K, Barletta C, Acampora D, Simeone A, Faiella A, Boncinelli E (julio de 1994). "Ubicaciones cromosómicas de los genes humanos EMX y OTX". Genomics . 22 (1): 41–5. doi :10.1006/geno.1994.1343. PMID  7959790.
  6. ^ ab "Entrez Gene: OTX2 ortodentículo homeobox 2".
  7. ^ Chan CS, Lonfat N, Zhao R, Davis AE, Li L, Wu MR, et al. (julio de 2020). "La expresión específica de tipo celular y estadio de Otx2 está regulada por múltiples factores de transcripción y módulos reguladores cis en la retina". Desarrollo . 147 (14): 1. doi :10.1242/dev.187922. PMC 7406324 . PMID  32631829. 
  8. ^ Yamamoto H, Kon T, Omori Y, Furukawa T (enero de 2020). "Diversificación funcional y evolutiva de Otx2 y Crx en el desarrollo de células bipolares y fotorreceptoras de retina de vertebrados". Cell Reports . 30 (3): 658–671.e5. doi : 10.1016/j.celrep.2019.12.072 . PMID  31968244.
  9. ^ Ghinia Tegla MG, Buenaventura DF, Kim DY, Thakurdin C, Gonzalez KC, Emerson MM (abril de 2020). "OTX2 reprime las decisiones de destino de las células hermanas en la retina en desarrollo para promover la especificación de los fotorreceptores". eLife . 9 : 1. doi : 10.7554/eLife.54279 . PMC 7237216 . PMID  32347797. 
  10. ^ Verma AS, Fitzpatrick DR (noviembre de 2007). "Anoftalmia y microftalmia". Orphanet Journal of Rare Diseases . 2 : 47. doi : 10.1186/1750-1172-2-47 . PMC 2246098 . PMID  18039390. 
  11. ^ Schilter KF, Schneider A, Bardakjian T, Soucy JF, Tyler RC, Reis LM, Semina EV (febrero de 2011). "Síndrome de microftalmia OTX2: cuatro mutaciones novedosas y delineación de un fenotipo". Clinical Genetics . 79 (2): 158–68. doi :10.1111/j.1399-0004.2010.01450.x. PMC 3017659 . PMID  20486942. 
  12. ^ Ip CK, Fossat N, Jones V, Lamonerie T, Tam PP (octubre de 2014). "Formación de la cabeza: OTX2 regula la actividad de Dkk1 y Lhx1 en el mesendodermo anterior". Desarrollo . 141 (20): 3859–67. doi : 10.1242/dev.114900 . PMID  25231759.
  13. ^ Sugiyama S, Prochiantz A, Hensch TK (abril de 2009). "De la formación cerebral a la plasticidad: perspectivas sobre la homeoproteína Otx2". Desarrollo, crecimiento y diferenciación . 51 (3): 369–77. doi : 10.1111/j.1440-169X.2009.01093.x . PMID  19298552. S2CID  9458255.
  14. ^ abc Sugiyama S, Di Nardo AA, Aizawa S, Matsuo I, Volovitch M, Prochiantz A, Hensch TK (agosto de 2008). "La transferencia dependiente de la experiencia de la homeoproteína Otx2 a la corteza visual activa la plasticidad postnatal". Cell . 134 (3): 508–20. doi : 10.1016/j.cell.2008.05.054 . PMID  18692473. S2CID  3110858.
  15. ^ ab Heurtier, V., Owens, N., Gonzalez, I. et al. La lógica molecular de la autorrenovación inducida por Nanog en células madre embrionarias de ratón. Nat Commun 10, 1109 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09041-z
  16. ^ Otx2 es un determinante intrínseco del estado de célula madre embrionaria y es necesario para la transición a una condición estable de célula madre epiblasto, Dario Acampora, Luca G. Di Giovannantonio, Antonio Simeone, Desarrollo 2013 140: 43-55; doi: 10.1242/dev.085290

Lectura adicional

  • Millet S, Bloch-Gallego E, Simeone A, Alvarado-Mallart RM (diciembre de 1996). "El límite caudal de la expresión del gen Otx2 como marcador del límite entre el mesencéfalo y el rombencéfalo: un estudio utilizando hibridación in situ e injertos homotópicos de pollo y codorniz". Desarrollo . 122 (12): 3785–97. doi : 10.1242/dev.122.12.3785 . PMID  9012500.
  • Larsen KB, Lutterodt MC, Møllgård K, Møller M (julio de 2010). "Expresión de los genes homeobox OTX2 y OTX1 en el cerebro humano en desarrollo temprano". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry . 58 (7): 669–78. doi :10.1369/jhc.2010.955757. PMC  2889402 . PMID  20354145.
  • Kimura C, Takeda N, Suzuki M, Oshimura M, Aizawa S, Matsuo I (octubre de 1997). "Los elementos que actúan en cis conservados entre los genes Otx2 de ratón y pez globo gobiernan la expresión en las células de la cresta neural mesencefálica". Desarrollo . 124 (20): 3929–41. doi :10.1242/dev.124.20.3929. PMID  9374391.
  • Gat-Yablonski G (septiembre de 2011). "El desarrollo del cerebro es un proceso regulado en múltiples niveles: el caso del gen OTX2". Pediatric Endocrinology Reviews . 9 (1): 422–30. PMID  22783640.
  • Béby F, Housset M, Fossat N, Le Greneur C, Flamant F, Godement P, Lamonerie T (2010). "La eliminación del gen Otx2 en la retina de ratones adultos induce una rápida distrofia del epitelio pigmentario de la retina y una lenta degeneración de los fotorreceptores". PLOS ONE . ​​5 (7): e11673. Bibcode :2010PLoSO...511673B. doi : 10.1371/journal.pone.0011673 . PMC  2908139 . PMID  20657788.
  • Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (junio de 2006). "Malformaciones del desarrollo del ojo: el papel de PAX6, SOX2 y OTX2". Clinical Genetics . 69 (6): 459–70. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x. PMID  16712695. S2CID  5676139.
  • Simeone A, Acampora D, Mallamaci A, Stornaiuolo A, D'Apice MR, Nigro V, Boncinelli E (julio de 1993). "Un gen vertebrado relacionado con el ortodentículo contiene un homeodominio de la clase bicoide y demarca el neuroectodermo anterior en el embrión de ratón en gastrulación". The EMBO Journal . 12 (7): 2735–47. doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05935.x. PMC  413524 . PMID  8101484.
  • Nagao T, Leuzinger S, Acampora D, Simeone A, Finkelstein R, Reichert H, Furukubo-Tokunaga K (marzo de 1998). "Rescate del desarrollo de defectos cefálicos de Drosophila por los genes Otx humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (7): 3737–42. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.3737N. doi : 10.1073/pnas.95.7.3737 . PMC  19906 . PMID  9520436.
  • Bobola N, Briata P, Ilengo C, Rosatto N, Craft C, Corte G, Ravazzolo R (abril de 1999). "La proteína homeodominio OTX2 se une a un elemento de ADN necesario para la expresión génica de la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores". Mecanismos de desarrollo . 82 (1–2): 165–9. doi : 10.1016/S0925-4773(98)00162-2 . PMID  10354480. S2CID  8567802.
  • Fong SL, Fong WB (abril de 1999). "Elementos que regulan la transcripción del gen de la proteína intersticial de unión a retinoides (IRBP) humana en células de retinoblastoma cultivadas". Current Eye Research . 18 (4): 283–91. doi :10.1076/ceyr.18.4.283.5360. PMID  10372988.
  • Nakano T, Murata T, Matsuo I, Aizawa S (enero de 2000). "OTX2 interactúa directamente con LIM1 y HNF-3beta". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 267 (1): 64–70. doi :10.1006/bbrc.1999.1872. PMID  10623575.
  • Takeda K, Yokoyama S, Yasumoto Ki, Saito H, Udono T, Takahashi K, Shibahara S (enero de 2003). "OTX2 regula la expresión de la tautomerasa DOPAchrome en el epitelio pigmentario de la retina humana". Biochemical and Biophysical Research Communications . 300 (4): 908–14. doi :10.1016/S0006-291X(02)02934-0. PMID  12559959.
  • Martínez-Morales JR, Dolez V, Rodrigo I, Zaccarini R, Leconte L, Bovolenta P, Saule S (junio de 2003). "OTX2 activa la red molecular subyacente a la diferenciación del epitelio pigmentario de la retina". The Journal of Biological Chemistry . 278 (24): 21721–31. doi : 10.1074/jbc.M301708200 . PMID  12663655.
  • Puelles E, Annino A, Tuorto F, Usiello A, Acampora D, Czerny T, Brodski C, Ang SL, Wurst W, Simeone A (mayo de 2004). "Otx2 regula la extensión, la identidad y el destino de los dominios progenitores neuronales en el mesencéfalo ventral". Desarrollo . 131 (9): 2037–48. doi : 10.1242/dev.01107 . PMID  15105370.
  • Boon K, Eberhart CG, Riggins GJ (febrero de 2005). "Amplificación genómica del homólogo 2 de ortodentículo en meduloblastomas". Cancer Research . 65 (3): 703–7. doi : 10.1158/0008-5472.703.65.3 . PMID  15705863. S2CID  2634567.
  • Di C, Liao S, Adamson DC, Parrett TJ, Broderick DK, Shi Q, Lengauer C, Cummins JM, Velculescu VE, Fults DW, McLendon RE, Bigner DD, Yan H (febrero de 2005). "Identificación de OTX2 como un oncogén de meduloblastoma cuyo producto puede ser atacado por el ácido retinoico todo-trans". Cancer Research . 65 (3): 919–24. doi : 10.1158/0008-5472.919.65.3 . PMID  15705891. S2CID  14049573.
  • Ragge NK, Brown AG, Poloschek CM, Lorenz B, Henderson RA, Clarke MP, Russell-Eggitt I, Fielder A, Gerrelli D, Martinez-Barbera JP, Ruddle P, Hurst J, Collin JR, Salt A, Cooper ST, Thompson PJ, Sisodiya SM, Williamson KA, Fitzpatrick DR, van Heyningen V, Hanson IM (junio de 2005). "Las mutaciones heterocigotas de OTX2 provocan malformaciones oculares graves". Revista Estadounidense de Genética Humana . 76 (6): 1008–22. doi :10.1086/430721. PMC  1196439 . PMID  15846561.
  • Brunet I, Weinl C, Piper M, Trembleau A, Volovitch M, Harris W, Prochiantz A, Holt C (noviembre de 2005). "El factor de transcripción Engrailed-2 guía los axones de la retina". Nature . 438 (7064): 94–8. Bibcode :2005Natur.438...94B. doi :10.1038/nature04110. PMC  3785142 . PMID  16267555.
  • Chatelain G, Fossat N, Brun G, Lamonerie T (julio de 2006). "La disección molecular revela una actividad reducida y no un efecto negativo dominante en mutantes humanos de OTX2". Journal of Molecular Medicine . 84 (7): 604–15. doi :10.1007/s00109-006-0048-2. PMID  16607563. S2CID  36896471.
  • Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (mayo de 2006). "Una red de interacción proteína-proteína para las ataxias hereditarias humanas y los trastornos de la degeneración de las células de Purkinje". Cell . 125 (4): 801–14. doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID  16713569. S2CID  13709685.
  • Heimbucher T, Murko C, Bajoghli B, Aghaallaei N, Huber A, Stebegg R, Eberhard D, Fink M, Simeone A, Czerny T (enero de 2007). "Gbx2 y Otx2 interactúan con el dominio WD40 de los correpresores Groucho/Tle". Biología molecular y celular . 27 (1): 340–51. doi :10.1128/MCB.00811-06. PMC  1800652 . PMID  17060451.

Coles, C. y Lasek, AW (2021). El consumo excesivo de alcohol aumenta la expresión de los genes otx2, wnt1 y mdk en el área tegmental ventral de ratones adultos. Neuroscience Insights, 16, 263310552110098. https://doi.org/10.1177/26331055211009850 == Enlaces externos ==

  • OTX2+protein,+human en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P80206 (proteína Homeobox de ratón OTX2) en PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Homeobox_2_del_ortodentículo&oldid=1194531136"