Efectos no específicos de las vacunas

Se ha demostrado que la vacuna BCG atenuada viva desarrollada contra la tuberculosis tiene fuertes efectos beneficiosos en la capacidad de combatir infecciones no tuberculosas. ^{[ 3 ] [ 12 ]}

Varios estudios han sugerido que la vacunación con BCG puede reducir la atopia , particularmente cuando se administra en la primera infancia. Además, en múltiples estudios observacionales se ha demostrado que la vacunación con BCG proporciona efectos beneficiosos sobre la mortalidad general. ^{[ 13 ]} Estas observaciones impulsaron ensayos controlados aleatorios para examinar los efectos beneficiosos no específicos de la vacunación con BCG sobre la salud general. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Dado que se recomienda administrar la vacunación con BCG al nacer en países con alta incidencia de tuberculosis, habría sido poco ético asignar aleatoriamente a los niños a grupos de "BCG" frente a "sin BCG". Sin embargo, muchos países de bajos ingresos retrasan la vacunación con BCG para los bebés con bajo peso al nacer (BPN); esto ofreció la oportunidad de probar directamente el efecto de la BCG sobre la mortalidad general.

En los dos primeros ensayos controlados aleatorizados, la administración de BCG+OPV al nacer frente a OPV sola ('BCG tardía') se asoció con fuertes reducciones en la mortalidad neonatal ; estos efectos se observaron tan pronto como 3 días después de la vacunación. La BCG protegió contra la sepsis , así como contra las infecciones respiratorias . ^{[ 18 ] [ 19 ]} Entre los niños vacunados con BCG, aquellos que desarrollan una cicatriz de BCG o una prueba cutánea positiva (TST) tienen menos probabilidades de desarrollar sepsis y muestran una reducción general en la mortalidad infantil de alrededor del 50%. ^{[ 16 ] [ 20 ] [ 21 ]}

En una revisión reciente encargada por la OMS, basada en cinco ensayos clínicos y nueve estudios observacionales, se concluyó que "los resultados indicaron un efecto beneficioso de la BCG sobre la mortalidad general en los primeros 6-12 meses de vida. ^{[ 18 ]} El seguimiento relevante en algunos de los ensayos fue corto, y todos los estudios observacionales se consideraron con riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja según los criterios GRADE y "Hubo indicios de que la vacunación con BCG podría ser más beneficiosa cuanto antes se administre". Además, "los efectos estimados se encuentran en la región de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad" y "es poco probable que cualquier efecto de la vacuna BCG sobre la mortalidad por todas las causas sea atribuible en gran medida a una menor cantidad de muertes por tuberculosis (es decir, a un efecto específico de la vacuna BCG contra la tuberculosis)". ^{[ 2 ]} Con base en la evidencia, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS concluyó que "los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican una mayor investigación". ^{[ 22 ]}

La vacuna oral contra la polio (VPO) fue desarrollada en la década de 1950 por el Dr. Albert Sabin y está hecha de poliovirus vivos atenuados de tres serotipos . ^{[ 23 ]} La primera evidencia de efectos no específicos de la VPO fue la protección por vacunación con VPO del serotipo 2 contra la enfermedad causada por el poliovirus del serotipo 1 sin ninguna evidencia de neutralización cruzada . ^{[ 24 ]} La vacunación con VPO trivalente ayudó a detener el brote de enfermedad paralítica causada por Enterovirus 71 en Bulgaria . ^{[ 25 ]} En grandes ensayos clínicos prospectivos, se demostró que la VPO protege contra la influenza estacional y otras enfermedades respiratorias agudas . ^{[ 26 ] [ 27 ]} También se demostró que la inmunización con VPO conduce a una curación más rápida de las lesiones del herpes genital . ^{[ 27 ]} Se encontró que la inmunización con OPV reduce la mortalidad infantil por todas las causas ^{[ 28 ] [ 29 ]} incluso en ausencia de circulación de poliovirus salvaje, la tasa de ingreso hospitalario, ^{[ 30 ]} la incidencia de diarrea bacteriana , ^{[ 31 ]} y otitis media . ^{[ 32 ]} La vacunación con OPV produce inducción de interferón que se cree que es el principal mediador de los efectos protectores no específicos de la OPV. ^{[ 27 ]}

La vacuna contra el sarampión de título estándar se recomienda a los 9 meses de edad en países de bajos ingresos donde la infección por sarampión es endémica y a menudo mortal. Muchos estudios observacionales han demostrado que los niños vacunados contra el sarampión tienen una mortalidad sustancialmente menor de la que se puede explicar por la prevención de muertes relacionadas con el sarampión. ^{[ 33 ]} Muchos de estos estudios observacionales fueron experimentos naturales , como estudios que compararon la mortalidad antes y después de la introducción de la vacuna contra el sarampión y otros estudios donde factores logísticos, más que la elección materna, determinaron si un niño era vacunado o no.

Estos hallazgos se exploraron posteriormente en un ensayo aleatorizado realizado entre 2003 y 2009 en Guinea-Bissau. Un grupo de intervención de niños recibió la vacuna contra el sarampión con título estándar a los 4,5 y 9 meses de edad, en comparación con dos grupos de control que recibieron la vacuna contra el sarampión Edmonston-Zagreb o Schwarts a los 9 meses y ninguna vacuna a los 4,5 meses (incluido ningún placebo). Los resultados coprimarios de mortalidad en las comparaciones de 9 a 36 meses y de 4,5 a 9 meses de edad se preespecificaron, pero no se corrigieron para comparaciones múltiples. El análisis post hoc de un tercer resultado primario de mortalidad con la comparación de 4,5 a 36 meses de edad mostró en el análisis por protocolo una reducción no significativa del 30 % en la mortalidad por todas las causas en comparación con los niños del grupo de control. Tampoco se mencionó la corrección para comparaciones múltiples. Los hallazgos generales de los resultados coprimarios preespecificados mostraron que, incluso sin corrección para comparaciones múltiples, no hubo efecto de una dosis temprana adicional de la vacuna contra el sarampión. En resumen, el ECA no encontró evidencia de un efecto no específico de una dosis extra temprana de la vacuna contra el sarampión. ^{[ 11 ]}

En una revisión reciente encargada por la OMS, basada en cuatro ensayos aleatorizados y 18 estudios observacionales, se concluyó que «existía evidencia consistente de un efecto beneficioso de la vacuna contra el sarampión, aunque todos los estudios observacionales se evaluaron con riesgo de sesgo y la calificación GRADE fue de baja confianza. Hubo una diferencia aparente entre el efecto en niñas y niños, con las niñas beneficiándose más de la vacunación contra el sarampión», y además «los efectos estimados se encuentran en la región de una reducción a la mitad del riesgo de mortalidad» y «si estos efectos son reales, entonces no se explican completamente por las muertes que se establecieron como debidas al sarampión». ^{[ 2 ]} Con base en la evidencia, el Grupo Estratégico de Expertos en Inmunización concluyó que «los efectos no específicos sobre la mortalidad por todas las causas justifican más investigación». ^{[ 22 ] [ 34 ]}

La vacuna DTP contra la difteria, el tétanos y la tos ferina no parece tener los mismos efectos beneficiosos que la BCG, la vacuna contra el sarampión, la OPV y la vacuna contra la viruela, y de hecho se observan efectos opuestos. ^{[ 35 ]} Los efectos negativos se observan siempre que la vacuna DTP sea la vacuna más reciente. La BCG o la vacuna contra el sarampión administradas después de la DTP revierten los efectos negativos de esta última. ^{[ 35 ]} Los efectos negativos se observan principalmente en mujeres. ^{[ 35 ]}

Los efectos negativos se encuentran en varios estudios observacionales. Sin embargo, seis estudios encargados por la OMS concluyeron que hubo fuertes efectos beneficiosos de la DTP en la mortalidad general. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} Sin embargo, surgió controversia ya que estos estudios tenían importantes deficiencias metodológicas. ^{[ 42 ] [ 43 ]} Por ejemplo, los estudios encargados por la OMS habían considerado "sin información sobre vacunación" como "no vacunado", y habían actualizado retrospectivamente la información de vacunación de los niños sobrevivientes, mientras que no se pudo realizar una actualización similar para los niños fallecidos, creando un llamado " sesgo de supervivencia " que siempre producirá estimaciones de efectos altamente beneficiosos para la vacuna más reciente. ^{[ 44 ]}

En una revisión reciente de DTP encargada por la OMS, basada en diez estudios observacionales, se concluyó que «los hallazgos fueron inconsistentes, ya que la mayoría de los estudios indicaron un efecto perjudicial de DTP y dos estudios indicaron un efecto beneficioso. Todos los estudios se consideraron con riesgo de sesgo, por lo que la confianza en los hallazgos se calificó como muy baja según los criterios GRADE». ^{[ 2 ]}

Además, "tres estudios observacionales sugirieron que la administración simultánea de BCG y DTP podría ser preferible al esquema recomendado de BCG antes de DTP; y se sugirió que el riesgo de mortalidad podría ser mayor cuando se administra DTP con o después de la vacuna contra el sarampión en comparación con cuando se administra antes de la vacuna contra el sarampión (a partir de cinco y tres estudios observacionales, respectivamente). Estos resultados son consistentes con las hipótesis de que la vacuna DTP puede tener efectos perjudiciales sobre la mortalidad, aunque la mayor parte de la evidencia fue generada por un grupo con sede en Guinea-Bissau que a menudo ha escrito en defensa de dicha hipótesis". ^{[ 2 ]}

Un amplio estudio de cohortes de más de un millón de niños daneses llegó a la conclusión opuesta: que el grupo de niños con menos vacunas DTP (sin MMR) experimentó una mayor mortalidad. ^{[ 45 ]}

Cuando se introdujo la vacuna contra la viruela a principios del siglo XIX, existían descripciones anecdóticas de efectos beneficiosos inespecíficos. En la segunda mitad del siglo XX se revisó el potencial de los efectos beneficiosos inespecíficos de la vacuna contra la viruela y se añadieron nuevas evidencias sobre los "efectos parainmunitarios". ^{[ 46 ]} Estudios más recientes se han centrado en la eliminación gradual de la vacuna contra la viruela en la década de 1970 y han comparado cohortes vacunadas y no vacunadas.

La vacuna contra la viruela deja una cicatriz muy característica. En países de bajos ingresos, tener una cicatriz de la vacuna contra la viruela se ha asociado con reducciones de más del 40 % en la mortalidad general entre adultos; ^{[ 47 ] [ 48 ]} en países de altos ingresos la vacunación contra la viruela se ha asociado con una tendencia a un menor riesgo de asma , ^{[ 49 ]} y un riesgo significativamente menor de melanoma ^{[ 50 ]} y hospitalizaciones por enfermedades infecciosas. ^{[ 51 ]} No hay estudios que contradigan estas observaciones. Sin embargo, no se han realizado ensayos aleatorizados que evalúen el efecto de la vacuna contra la viruela en la mortalidad y morbilidad generales.

Los efectos no específicos suelen ser diferentes en hombres y mujeres. Existen datos cada vez más numerosos que demuestran que hombres y mujeres pueden responder de manera diferente a la vacunación, tanto en términos de la calidad como de la cantidad de la respuesta inmunitaria. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 35 ] [ 63 ]}

Los efectos inespecíficos de las vacunas pueden potenciarse o atenuarse cuando se administran otras intervenciones inmunomoduladoras, como otras vacunas o vitaminas. Algunos ejemplos incluyen la posible potenciación del efecto inespecífico por la vitamina A ^{[ 64 ]} y la vacunación con virus vivos atenuados tras la vacuna DPT, que contrarresta su aparente efecto negativo ^{[ 35 ] .}

Los efectos beneficiosos no específicos de las vacunas vivas son más fuertes con la vacunación temprana, posiblemente debido a los anticuerpos maternos. ^{[ 65 ]} La administración de dosis de refuerzo con vacunas vivas también parece potenciar los efectos beneficiosos.

Los efectos no específicos se observaron principalmente en países de bajos ingresos con alta carga de enfermedades infecciosas, pero es posible que no se limiten a estas áreas. Estudios recientes daneses basados ​​en registros han demostrado que la vacuna atenuada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) protege contra las hospitalizaciones por enfermedades infecciosas y, específicamente, contra la infección por el virus sincitial respiratorio . ^{[ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}

Es bien sabido, a partir de estudios en animales, que las infecciones, además de inducir células T específicas para el patógeno , también inducen células T de reactividad cruzada a través del intercambio de epítopos, lo que se denomina inmunidad heteróloga. ^{[ 69 ] [ 70 ]} La inmunidad de células T heterólogas puede conducir a una mejor eliminación de un desafío de reactividad cruzada posterior, pero también puede conducir a una mayor morbilidad. ^{[ 71 ]} Este mecanismo puede explicar por qué DTP podría tener efectos negativos.

Sin embargo, esto no explicaría los efectos que se producen poco después de la vacunación, como por ejemplo los efectos beneficiosos de la vacuna BCG, ^{[ 18 ]} ya que se esperaría que el efecto heterólogo solo estuviera presente después de algunas semanas, dado que la respuesta inmune adaptativa necesita tiempo para desarrollarse. Además, es difícil explicar por qué el efecto desaparecería una vez que un niño recibe una nueva vacuna.

El concepto de que no solo las plantas y los insectos, sino también los humanos, poseen memoria inmunitaria innata podría aportar nuevas pistas sobre por qué las vacunas tienen efectos inespecíficos. Estudios recientes sobre la vacuna BCG han revelado que esta induce cambios epigenéticos en los monocitos de los adultos, lo que conlleva una mayor producción de citocinas proinflamatorias ante la exposición a mitógenos y patógenos no relacionados (inmunidad innata entrenada). ^{[ 72 ]}

En ratones SCID que carecen de sistema inmunitario adaptativo, la BCG redujo la mortalidad por una infección por Candida que de otro modo sería letal . Los efectos de la BCG se manifestaron al ser evaluada después de dos semanas, pero se esperaría que ocurrieran rápidamente después de la vacunación, y por lo tanto podrían explicar la protección muy rápida contra la septicemia neonatal observada después de la vacuna BCG. ^{[ 73 ]}

La inmunidad innata entrenada también puede explicar la mayor resistencia general contra categorías amplias de enfermedades, como fiebres e infecciones del tracto respiratorio inferior ; tales efectos serían difíciles de explicar simplemente por epítopos compartidos , a menos que dichos epítopos fueran casi universalmente comunes en los patógenos.

Por último, es plausible que los efectos sean reversibles mediante una vacuna diferente. Por lo tanto, la inmunidad innata entrenada podría proporcionar un mecanismo biológico para los efectos inespecíficos observados de las vacunas. ^{[ 72 ]}