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cribado óptico agrupado

El cribado óptico agrupado es un método para la genómica funcional de células individuales con lecturas de imágenes como Cell Painting (que se muestra en la imagen). El cribado ...

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El cribado óptico agrupado (OPS) es un método para la genómica funcional con lecturas morfológicas de células individuales que utiliza métodos como Cell Painting que producen imágenes como esta.
El cribado óptico agrupado es un método para la genómica funcional de células individuales con lecturas de imágenes como Cell Painting (que se muestra en la imagen).

El cribado óptico agrupado (OPS) es un tipo de cribado genético unicelular de alto contenido que caracteriza los fenotipos de células individuales mediante microscopía óptica . El perfil fenotípico de cada célula se vincula a una o varias características genéticas mediante genotipado in situ . El OPS se utiliza para determinar el efecto de los elementos genéticos en las características de las células y los tejidos . La industria biotecnológica ha adoptado métodos de cribado unicelular como el OPS para aplicaciones en el desarrollo de fármacos. [ 1 ] [ 2 ]

Las pruebas genéticas de células individuales agrupadas de alto contenido se convirtieron en una técnica de genómica funcional a partir de aproximadamente 2016. [ 3 ] [ 4 ] Si bien la intervención genética (también conocida como "perturbación genética" en la detección CRISPR ) puede ser de cualquier tipo que pueda asociarse con una secuencia genética en la célula, incluidas modificaciones en secuencias codificantes de proteínas o reguladoras , [ 5 ] los sistemas CRISPR son la metodología más común para afectar las perturbaciones genéticas en los esfuerzos de OPS. [ 6 ] La naturaleza de alto contenido de los datos de OPS permite realizar pruebas de fenotipos celulares no considerados antes de la generación de datos y un análisis en profundidad de los datos de detección primarios para clasificar y priorizar los resultados de la detección. [ 3 ] Como un enfoque intrínsecamente resuelto a nivel de célula individual, OPS es reconocido por su capacidad para identificar efectos de perturbación en la distribución de fenotipos de células individuales en diferentes células. [ 7 ] [ 8 ]

Los investigadores utilizan OPS para evaluar visualmente cómo las alteraciones genéticas y otras perturbaciones genéticas causan cambios en las características celulares, como la morfología [ 9 ] mediante pintura celular [ 10 ] [ 11 ] , la localización de proteínas [ 12 ] o la señalización intracelular a través de la transducción de señales detectadas por receptores bioquímicos en la célula [ 13 ] . OPS requiere genotipado in situ [ 14 ] , por ejemplo, mediante secuenciación in situ [ 15 ] [ 16 ] , la perturbación en cada célula o un "código de barras" de secuencia de nucleótidos (análogo al código de barras UPC ) que vincula los fenotipos celulares basados ​​en imágenes con alteraciones genéticas específicas a nivel de célula individual. OPS se utiliza en genómica funcional [ 17 ] , descubrimiento de fármacos [ 10 ] e investigación de enfermedades [ 18 ] .

Contexto

OPS es uno de los dos enfoques (el otro es la secuenciación de próxima generación de células individuales (NGS)) disponibles para generar datos de cribado de células individuales de alto contenido. [ 19 ] Los cribados genómicos funcionales de células individuales de alto contenido [ 3 ] difieren de los enfoques de cribado genético agrupado previamente establecidos que se basan en el enriquecimiento de la frecuencia de identificadores de perturbación en poblaciones celulares seleccionadas versus no seleccionadas u originales. [ 20 ] [ 21 ] En contraste, los cribados de células individuales de alto contenido como OPS hacen coincidir los fenotipos celulares y los identificadores de perturbación a nivel de célula individual, lo que permite la caracterización y posible clasificación de fenotipos post-hoc basada en la salida de datos de cribado primario. [ 19 ] Los fenotipos de células perturbadas se interpretan en función de la naturaleza de las perturbaciones enriquecidas en una clase fenotípica, o un rasgo cuantitativo puede mapearse directamente a una alteración genética en una secuencia reguladora o codificante. [ 22 ] [ 23 ]

A diferencia de los enfoques NGS para el cribado de células individuales de alto contenido, OPS lee directamente las estructuras celulares, la funcionalidad molecular/celular dinámica en entornos de células vivas y puede lograr una alta resolución de los estados celulares. [ 19 ] Como método de imagen, OPS es aplicable donde las relaciones espaciales son relevantes, por ejemplo, la distribución subcelular o la localización de orgánulos o componentes moleculares, [ 24 ] y las relaciones espaciales entre células. [ 25 ] Los ensayos de imagen también pueden evaluar fenotipos celulares no autónomos, como fenotipos de interacción célula-célula, fenotipos dependientes del contexto tisular, [ 26 ] y el efecto que tienen los genes fuera de la célula. [ 27 ] [ 28 ] Como método de imagen de células vivas, OPS permite estudios de la dinámica celular utilizando modalidades de imagen avanzadas, como la microscopía de fluorescencia de molécula única. [ 14 ]

La capacidad de OPS para conectar el fenotipo de cada célula en la biblioteca combinada con su genotipo distingue a OPS de los cribados de enriquecimiento combinados basados ​​en imágenes, como la selección robótica, [ 29 ] la clasificación visual de células , [ 30 ] el microRaft basado en CRISPR seguido de la identificación de ARN guía (CRaft-ID), [ 31 ] el aislamiento de células individuales después de imágenes de lapso de tiempo (SIFT), [ 32 ] el cribado conmutable por foto-IA (AI-PS), [ 33 ] el enriquecimiento óptico, [ 34 ] la clasificación de células habilitada por imágenes (ICS), [ 35 ] y Photopick. [ 36 ] Todos estos métodos funcionan segregando poblaciones de células de acuerdo con características de imágenes de células individuales preespecificadas y la abundancia de identificadores de perturbación de lectura masiva en las poblaciones segregadas.

Historia

El concepto de obtener fenotipos basados ​​en imágenes a partir de bibliotecas de células agrupadas, seguido de genotipado in situ de células individuales —ahora denominado cribado óptico agrupado (OPS)— se introdujo por primera vez en 2016, [ 37 ] , es decir, simultáneamente con los métodos de cribado de células individuales basados ​​en NGS, es decir Perturb-seq , [ 38 ] [ 39 ] CRISP-seq, [ 40 ] y CROP-seq. [ 41 ] [ 42 ] . Los primeros artículos sobre OPS aparecieron al año siguiente. Un informe describió un pequeño cribado de interferencia CRISPR que perturbó diferentes componentes que regulan una proteína reportera fluorescente. [ 14 ] En este estudio, el paso de fenotipado de células vivas fue seguido por la lectura basada en FISH de códigos de barras expresados ​​por la ARN polimerasa T7 del mismo plásmido que el ARN guía simple ( sgRNA ) de CRISPR. Otro informe inicial describió un OPS con una biblioteca bacteriana de proteínas fluorescentes mutadas , seguido también de la lectura de códigos de barras basada en FISH. [ 43 ] Posteriormente se informaron aplicaciones en células humanas con perturbaciones CRISPR con lectura de miles de perturbaciones CRISPR de sgRNA mediante secuenciación in situ [ 15 ] de secuencias de sgRNA y códigos de barras amplificadas a partir de ARNm utilizando una sonda de inversión molecular y amplificación de círculo rodante (RCA) y secuenciación por química de síntesis; [ 12 ] y en otro ejemplo, lectura de >100 perturbaciones de sgRNA mediante FISH. [ 44 ] También se han aplicado epítopos proteicos para codificar perturbaciones genómicas para enriquecimiento [ 45 ] y OPS in vivo con lectura a partir de secciones de tejido. [ 46 ] [ 47 ]

En 2023 se informó sobre un OPS CRISPR de pérdida de función a escala genómica en células humanas que incluía fenotipos de alto contenido registrados de >10 millones de células asignadas a una de las 80.408 perturbaciones de sgRNA . [ 13 ] Se informaron otros conjuntos de datos OPS a escala genómica para la infección de células humanas por filovirus , [ 8 ] señalización celular , [ 48 ] y caracterización morfológica bajo diferentes condiciones de cultivo. [ 49 ] Los nuevos protocolos para la lectura de códigos de barras a nivel de nucleótidos incorporan la transcripción in vitro impulsada por la ARN polimerasa T7 in situ "Zombie" [ 50 ] para la amplificación [ 51 ] [ 52 ] o preamplificación [ 53 ] [ 54 ] de la lectura OPS. Una aplicación reciente de OPS es el seguimiento a escala genómica de loci cromosómicos durante el ciclo celular . [ 55 ]

Metodología

Creación y uso de bibliotecas genéticas

OPS requiere poblaciones celulares genéticamente perturbadas similares a las utilizadas para Perturb-seq , [ 38 ] [ 39 ] CRISP-seq, [ 40 ] y CROP-seq [ 41 ] y cribados de enriquecimiento [ 21 ] . En sistemas de mamíferos , la transducción viral se usa comúnmente para introducir elementos del sistema de perturbación genética, como sgRNAs, en las células. [ 20 ] Un desafío general en la ingeniería de perturbación es mantener el vínculo entre sgRNA y elementos de código de barras o entre sgRNA o códigos de barras. [ 56 ] Se han desarrollado protocolos específicos y diseños de construcción capaces de mantener el vínculo previsto. [ 57 ] [ 58 ] Los errores en la síntesis de componentes , los procedimientos para la producción de ADN o virus , y los procesos que ocurren en la población celular para el cribado pueden desvincular elementos, pero pueden mitigarse [ 59 ] para mantener el rendimiento del cribado, lo cual es particularmente importante para sistemas capaces de múltiples [ 60 ] perturbaciones.

Se han generado bibliotecas bacterianas para OPS utilizando perturbaciones genómicas episomales e integradas cromosómicamente. Un método preferido es expresar sgRNA u ORF a partir de plásmidos que también codifican códigos de barras de ARN expresados ​​por T7. [ 14 ] Se han construido bibliotecas de cepas basadas en mutaciones cromosómicas utilizando el sistema de recombinación Red derivado del fago lambda . [ 61 ] Para códigos de barras expresados ​​cromosómicamente, la preamplificación de transcripción in vitro Zombie in situ T7 puede alcanzar la concentración objetivo requerida para la detección mediante secuenciación in situ o protocolos de genotipado FISH secuencial. [ 62 ] [ 55 ]

métodos de análisis de datos

El análisis de datos OPS comprende la extracción de puntuaciones de parámetros fenotípicos (conocidos como características morfológicas en imágenes celulares) de cada célula y la comparación de estas puntuaciones con identificadores de genotipos de perturbación extraídos de cada célula mediante una serie de pasos de análisis de imágenes digitales . [ 22 ] Luego, se pueden determinar las distribuciones de las puntuaciones de los parámetros fenotípicos para cada genotipo de perturbación y compararlas o contrastarlas con las distribuciones observadas para células con perturbaciones de control o un genotipo de perturbación diferente. [ 49 ]

El análisis primario de imágenes de fenotipos implica dos pasos principales. Primero, la segmentación celular y la alineación de máscaras de segmentación en todas las imágenes disponibles. Segundo, la identificación de características y la extracción de puntuaciones de características a partir de los datos a nivel de píxel. [ 22 ] El análisis primario de imágenes de fenotipado puede implicar una variedad de enfoques computacionales, incluyendo la selección de características y enfoques de aprendizaje automático como máquinas de vectores de soporte , PCA y reducción de dimensionalidad que puede incluir agrupamiento . Para imágenes de células vivas, las células segmentadas se rastrean en películas de lapso de tiempo y los fenotipos dependientes del tiempo pueden ser puntuados adicionalmente. [ 9 ]

El análisis primario de datos de genotipo in situ (por ejemplo, de FISH secuencial o secuenciación in situ ) también implica dos pasos principales. Primero, la identificación de loci de señal y la asociación de loci con células y el análisis de secuencias de señal similares al seguimiento de partículas individuales . Segundo, la asignación de identificadores de perturbación a loci de señal y células. El análisis primario de imágenes de genotipo puede implicar una variedad de enfoques computacionales, incluidos enfoques de aprendizaje automático. [ 63 ] El análisis primario concluye con la fusión de fenotipos y genotipos de células individuales y la identificación del conjunto de células con puntuaciones de fenotipo de célula individual e identificadores de genotipo coincidentes.

El análisis secundario implica la comprobación de los efectos de perturbación y la integración con otros recursos de bases de datos biológicas , así como consideraciones de plausibilidad basadas en el conocimiento biológico general. Los nuevos enfoques de aprendizaje automático para la identificación e interpretación de los efectos de perturbación a partir de conjuntos de datos OPS [ 64 ] y para el diseño óptimo de experimentos OPS [ 65 ] son ​​áreas activas de desarrollo.

Aplicaciones

OPS se ha aplicado en múltiples áreas de investigación y para diversos fines.

  • Genómica funcional y biología celular: OPS facilita estudios funcionales integrales al revelar cómo los cambios genéticos específicos afectan una amplia gama de funciones celulares, características biológicas celulares y procesos moleculares [ 9 ].
  • Descubrimiento de fármacos: Al identificar genes que regulan vías/fenotipos/estados celulares asociados a enfermedades, [ 48 ] y las funciones genéticas que deben estar intactas para que un fármaco actúe, OPS ayuda a los investigadores a descubrir nuevas dianas farmacológicas [ 8 ] y a comprender mejor los mecanismos moleculares de los fármacos [ 66 ].
  • Investigación de enfermedades: OPS se utiliza para investigar la etiología y la fisiopatología de enfermedades, incluido el cáncer, [ 28 ] modelos celulares utilizados para estudiar afecciones neurodegenerativas, [ 53 ] y enfermedades infecciosas. [ 13 ] Al identificar genes asociados con fenotipos de enfermedades y respuestas al tratamiento en modelos de investigación, y al explorar modelos de impacto de genes y alelos conocidos por estar asociados con enfermedades clínicamente definidas y respuesta al tratamiento en humanos, OPS puede contribuir a la comprensión fundamental de las enfermedades.
  • Diagnóstico: OPS se ha utilizado combinado con pruebas de susceptibilidad a antibióticos para identificar la especie en una muestra mixta después de que se haya determinado la susceptibilidad fenotípica para cada célula [ 67 ].

Capacidades y limitaciones

Capacidades

  • Causalidad : Como método genético experimental empírico , OPS proporciona datos que respaldan la inferencia causal directa basada en los resultados de perturbaciones/intervenciones genómicas.
  • Descubrimiento de fenotipos: El análisis exploratorio de conjuntos de datos OPS permite el descubrimiento a posteriori de nuevos fenotipos celulares, por ejemplo, mediante métodos de aprendizaje automático no supervisado , y el análisis posterior de los efectos de la perturbación genética sobre dichos fenotipos novedosos.
  • Lectura visual directa: OPS proporciona imágenes de fenotipos celulares generalizados y asociados a enfermedades, así como de sus cambios tras una perturbación genética, cumpliendo con el estándar probatorio de "ver para creer" de la creencia humana en sentido literal.
  • Alto rendimiento: OPS utiliza lecturas ópticas rápidas y de bajo costo. El costo estimado por célula, incluyendo instrumentación comercial, reactivos disponibles comercialmente y mano de obra, utilizando un protocolo [ 22 ] para células humanas, fue de $0,0005/célula. [ 12 ]
  • Compatibilidad con métodos de perturbación: OPS es compatible con las mismas tecnologías de perturbación y bibliotecas de perturbación/células utilizadas para muchos otros enfoques de cribado, lo que facilita el análisis integrador entre conjuntos de datos de OPS y entre OPS y otros tipos de conjuntos de datos de cribado. Se utilizan perturbaciones genéticas específicas y efectivas afectadas por sistemas CRISPR, incluidos los métodos basados ​​en Cas9, para realizar perturbaciones genéticas en OPS y mejorar la potencia estadística al reducir el ruido. [ 20 ] OPS también es compatible con enfoques que requieren o eligen el uso de múltiples perturbaciones o ARN guía para ser administrados a cada célula. [ 68 ] [ 60 ]
  • Compatibilidad del método de fenotipado: El fenotipado puede realizarse utilizando cualquier ensayo de imagen y cualquier hardware óptico compatible con la obtención de imágenes antes o después del genotipado que proporcione un rendimiento celular suficiente para cumplir con los requisitos del cribado diseñado y que preserve el ARNm, el ADNc o el ADNg que puedan ser genotipados para identificar la perturbación en cada célula. Los protocolos OPS que utilizan la preamplificación in situ de identificadores de ADN con ARN polimerasa T7 Zombie imponen pocas restricciones en el procesamiento previo de la muestra, ya que solo es necesario preservar el ADNg. [ 53 ] [ 54 ]
  • Compatibilidad con diversos sistemas biológicos, incluidos varios tipos de células y tejidos de relevancia terapéutica [ 26 ]
  • Alta tasa de aciertos: cuando se utilizan múltiples marcadores moleculares para la lectura y el análisis evalúa muchas características celulares, una gran fracción de perturbaciones da como resultado efectos fenotípicos reproducibles [ 9 ].
  • Células vivas y fenotipos dinámicos: La fenotipificación de células vivas evita los artefactos de fijación y permite estudios de fenómenos moleculares y celulares dinámicos [ 12 ].
  • Alto poder estadístico y tasa de validación de aciertos: el formato agrupado de OPS reduce la interferencia de los efectos de lote; [ 69 ] el genotipado y fenotipado de células individuales coincidentes permite un filtrado de calidad estricto para restringir el análisis a células con genotipos y fenotipos de alta calidad; [ 22 ] las características de la imagen se pueden puntuar para todas las células sin pérdida de características [ 24 ]
  • Alta interpretabilidad: la clasificación a pequeña escala de los resultados fenotípicos sitúa los resultados novedosos en el contexto biológico de las perturbaciones genéticas coclasificadas que pueden tener una anotación funcional previa. [ 9 ] Esto sigue siendo así incluso cuando no hay interpretación disponible para las características de la imagen puntuadas.

Limitaciones

  • La diversidad de conocimientos y la falta de opciones comerciales han limitado su adopción generalizada: OPS requiere experiencia en flujos de trabajo tradicionales de cribado en grupo (clonación de bibliotecas, infección lentiviral), así como en métodos in situ, imágenes de alto contenido, manipulación automatizada de líquidos, análisis computacional de imágenes y análisis de células individuales . Actualmente, existen pocas opciones comerciales para la generación de datos y el procesamiento computacional.
  • Desarrollo de ensayos: Si bien algunos ensayos de imágenes para fenotipado son estándar (por ejemplo, Cell Painting), existen muchos protocolos de ensayo especializados que pueden tener conflictos de compatibilidad con los protocolos de genotipado in situ [ 54 ].
  • Eficacia de la perturbación: OPS se ve afectada por las limitaciones de la metodología de perturbación utilizada. [ 70 ] Por ejemplo, una eficiencia o especificidad limitadas de la perturbación degradarán el poder estadístico para detectar efectos fenotípicos asociados con la perturbación prevista.
  • Costo de generación de datos: Los sistemas de imágenes de alto contenido y los reactivos consumidos en el procesamiento de bibliotecas genéticas tienen costos significativos, lo que podría limitar la accesibilidad o la escalabilidad de OPS.
  • Complejidad de los datos: La gran cantidad de datos de imágenes generados por OPS requiere una potencia computacional sustancial y software avanzado para su almacenamiento , procesamiento y análisis, lo que genera costos y la necesidad de atención experta.

Véase también

Pruebas genéticas combinadas

Tecnologías de imagen

Microfluídica

Referencias

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  • Análisis de perturbación genética agrupada con fenotipos basados ​​en imágenes en YouTube : vídeo técnico para expertos del Broad Institute que describe un protocolo OPS.
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