Osimertinib

Osimertinib , vendido bajo la marca Tagrisso , ^[6] es un medicamento utilizado para tratar carcinomas de pulmón de células no pequeñas con mutaciones específicas. ^{[7] [8]} Es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tercera generación .

Los efectos secundarios más comunes incluyen diarrea, sarpullido, dolor musculoesquelético, piel seca, inflamación de la piel alrededor de las uñas, dolor de boca, fatiga y tos. ^[9]

El osimertinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en noviembre de 2015, ^[10] y en la Unión Europea en febrero de 2016. ^[5]

El osimertinib se utiliza para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, si las células cancerosas son positivas para la mutación T790M en el gen que codifica el EGFR o para mutaciones activadoras del EGFR. ^{[4] [11]} La mutación T790M puede ser de novo o adquirida después del tratamiento de primera línea con otros inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR, como gefitinib , erlotinib y afatinib . ^[12]

En los EE. UU., las deleciones del exón 19 del EGFR, las mutaciones L858R del exón 21 o el estado T790M del paciente antes del tratamiento con osimertinib deben detectarse mediante una prueba diagnóstica complementaria. ^[4] La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado múltiples pruebas, incluida FoundationOne CDx para este propósito. ^[13] En Europa y en otros lugares, las mutaciones activadoras del EGFR o las mutaciones T790M pueden determinarse mediante una prueba validada. ^[14]

En febrero de 2024, la FDA aprobó osimertinib, en combinación con quimioterapia basada en platino, para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones del exón 21 L858R, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA. ^[15]

En las personas tratadas con osimertinib, la resistencia suele desarrollarse en un plazo aproximado de diez meses. ^[16] La resistencia mediada por una mutación C797S del exón 20 representa la mayoría de los casos de resistencia, ^[17] lo que ha dado lugar a múltiples intentos con inhibidores no competitivos de ATP o alostéricos para intentar compensar esta resistencia adquirida apuntando a otras regiones del dominio de la quinasa RTK. ^[18]

En septiembre de 2024, la FDA aprobó osimertinib para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado e irresecable (estadio III) cuya enfermedad no ha progresado durante o después de la quimiorradioterapia concurrente o secuencial basada en platino y cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones del exón 21 L858R, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA. ^[19]

Los efectos adversos muy comunes (más del 10% de los sujetos de ensayos clínicos) incluyen diarrea, estomatitis , erupciones cutáneas, piel seca o con picazón, infecciones en el área donde las uñas de las manos o de los pies tocan la piel , recuentos bajos de plaquetas, recuentos bajos de leucocitos y recuentos bajos de neutrófilos. ^[20]

Los efectos adversos comunes (entre el 1% y el 10% de los sujetos de los ensayos clínicos) incluyen enfermedad pulmonar intersticial . ^[20]

Puede causar daño fetal. ^{[4] [21]}

El osimertinib es metabolizado por CYP3A4 y CYP3A5 , por lo que las sustancias que inhiben fuertemente cualquiera de las enzimas, como los antibióticos macrólidos, los antimicóticos y los antivirales pueden aumentar la exposición al osimertinib, y las sustancias como la rifampicina que activan cualquiera de las enzimas pueden disminuir la eficacia del osimertinib. ^{[4] [20]}

El osimertinib se une de forma preferencial e irreversible a las proteínas del receptor del factor de crecimiento epidérmico mutadas , en particular aquellas con mutaciones más comunes en el cáncer de pulmón, como la mutación L858R o una deleción del exón 19. ^[4]

Presenta una farmacocinética lineal ; el tiempo medio hasta alcanzar la Cmax es de 6 horas (rango 3-24 horas). La semivida media estimada es de 48 horas y el aclaramiento oral (CL/F) es de 14,3 (L/h). ^[4] El 68% de la eliminación se realiza por heces y el 14% por orina. ^[4]

El osimertinib se presenta como mesilato ; la fórmula química es C ₂₈ H ₃₃ N ₇ O ₂ ·CH ₄ O ₃ S, y el peso molecular es 596 g/mol. El nombre químico es sal mesilato de N-(2-{2-dimetilaminoetil-metilamino}-4-metoxi-5-{[4-(1-metilindol-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)prop-2-enamida. ^[4]

El programa de descubrimiento de fármacos que condujo al osimertinib comenzó en 2009 y produjo el fármaco en 2012; el proceso estaba impulsado por la estructura y tenía como objetivo encontrar un inhibidor de EGFR de tercera generación que se dirigiera selectivamente a la forma T790M del receptor EGFR. ^[22]

El osimertinib fue designado como terapia innovadora en abril de 2014, con base en los resultados de los ensayos de fase I, ^[22] y el fármaco fue aprobado provisionalmente bajo el programa de aprobación acelerada de la FDA con un vale de revisión prioritaria , en noviembre de 2015. ^{[23] [10]}

En febrero de 2016, la EMA aprobó provisionalmente el osimertinib mediante un proceso acelerado, la primera aprobación en el marco del programa. ^{[22] [5]}

En febrero de 2024, la FDA aprobó osimertinib, en combinación con quimioterapia basada en platino, para personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones del exón 21 L858R, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA. ^[15] La eficacia se evaluó en FLAURA 2 (NCT04035486), un ensayo aleatorizado, abierto de 557 participantes con deleción del exón 19 del EGFR o mutación del exón 21 L858R positiva para la la/mNSCLC y sin terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada. ^[15] Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir osimertinib con quimioterapia basada en platino o monoterapia con osimertinib. ^[15] La solicitud recibió designaciones de revisión prioritaria , vía rápida , terapia innovadora y medicamento huérfano .

En el lanzamiento, en Estados Unidos, AstraZeneca fijó el precio del medicamento en 12.750 dólares al mes. ^{[24] : 59}