ACSF3

Tres variantes de transcripción codifican una proteína de 576 aminoácidos de aproximadamente 64,1 kDa con una secuencia de direccionamiento mitocondrial (MTS) N-terminal predicha que comprende los primeros 58 u 83 residuos, dependiendo del método de predicción. ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Estudios experimentales confirmaron que la proteína madura se localiza en la matriz mitocondrial . ^{[ 14 ] [ 7 ]}

Modificaciones postraduccionales observadas :

• Acetilación en la lisina 565 (K565) ^{[ 15 ]}

Una única variante de transcripción codifica una proteína más corta de 311 aminoácidos que comienza la traducción en un codón de inicio corriente abajo en relación con la isoforma 1. ^{[ 10 ] [ 9 ]}

Se desconoce el origen mitocondrial del ácido malónico, pero este atraviesa las membranas plasmáticas solo en una medida limitada, aumentando su captación en condiciones ácidas , y entra en las mitocondrias a través del transportador de dicarboxilato SLC25A10 . ^{[ 14 ] [ 19 ]} Se cree que una fuente importante es la hidrólisis no enzimática del malonil-CoA citosólico procedente de la síntesis de ácidos grasos de novo , cuyos niveles se correlacionan con la actividad lipogénica . ^{[ 7 ]} Otras contribuciones pueden provenir de las tioesterasas de acil-CoA , la carboxilación del acetil-CoA , la descarboxilación del oxalacetato , la oxidación del malondialdehído y el metabolismo de la β-alanina . ^{[ 7 ]} También pueden existir contribuciones exógenas procedentes de la dieta, ya que el ácido malónico libre se encuentra en plantas como las leguminosas . ^{[ 14 ]}

Al convertir el ácido malónico en malonil-CoA, ACSF3 desempeña un papel fundamental en la eliminación del malonato intramitocondrial, un potente inhibidor de la respiración mitocondrial. ^{[ 20 ] [ 7 ]} El malonato inhibe de forma competitiva la succinato deshidrogenasa (SDH), una enzima que funciona tanto en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) como en el Complejo II de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 20 ] [ 7 ]} Mediante esta actividad, ACSF3 realiza una función de edición metabólica que previene la toxicidad del malonato y permite que las células altamente activas metabólicamente mantengan la respiración . ^{[ 7 ]}

El ácido metilmalónico se forma como subproducto mediante la hidrólisis de metilmalonil-CoA en la vía metabólica del propionato y es reciclado por ACSF3 a metilmalonil-CoA, reincorporándose así a la vía. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Según un modelo de ratón knockout de Acsf3 , el catabolismo de la treonina se identificó como el principal contribuyente a la acumulación de ácido metilmalónico. ^{[ 23 ]}

La eliminación eficiente tanto del ácido malónico como del ácido metilmalónico es necesaria para mantener la función mitocondrial y prevenir la acidosis metabólica . ^{[ 23 ] [ 11 ]} Específicamente, el ácido metilmalónico afecta la actividad de la SDH indirectamente al interferir con la importación mitocondrial de succinato en lugar de por inhibición enzimática directa. ^{[ 24 ]} En modelos de células osteoblásticas de ratón , suprimió la diferenciación osteogénica y la mineralización de la matriz ósea al regular negativamente los genes marcadores osteogénicos, vinculando la eliminación del ácido metilmalónico mediada por ACSF3 con la formación ósea. ^{[ 23 ]}

Dado que el malonil-CoA es un intermediario impermeable a la membrana, requiere síntesis local dentro de las mitocondrias. ^{[ 14 ]} Aunque el origen exacto del malonil-CoA mitocondrial sigue siendo objeto de debate, se cree que el reservorio es proporcionado por ACSF3 a partir del ácido malónico y por la isoforma mitocondrial de la acetil-CoA carboxilasa 1 (mtACC1) a partir del acetil-CoA . ^{[ 25 ] [ 26 ]} El malonil-CoA mitocondrial es necesario para la síntesis mitocondrial de ácidos grasos , la malonilación de lisina y la síntesis de acetil-CoA. ^{[ 6 ] [ 20 ]}

Síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFAS)

En la síntesis mitocondrial de ácidos grasos sensible a los nutrientes (mtFAS), el malonil-CoA sirve como precursor de la unidad extensora de cadena malonil-ACP (C3), que, en una reacción de condensación con liberación de CO2 _, alarga la cadena de ácidos grasos unida a ACP en dos carbonos por vuelta. ^{[ 25 ] [ 14 ] [ 27 ]} Las especies acil-ACP resultantes cumplen diferentes funciones dependiendo de la longitud de su cadena: por ejemplo, el octanoil-ACP (C8) es necesario para la biosíntesis del ácido lipoico , un cofactor de complejos multienzimáticos mitocondriales clave como el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), el complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDC), el complejo 2-oxoadipato deshidrogenasa (OADHC), el complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDHC) y el sistema de escisión de glicina (GCS). ^{[ 6 ]} Las especies de cadena más larga (C10-16) activan alostéricamente la red de proteínas LYRM . ^{[ 28 ] [ 29 ]} En los humanos, esta red comprende al menos 12 proteínas y regula la traducción mitocondrial , la biogénesis de cúmulos de hierro-azufre y el ensamblaje de complejos de la cadena de transporte de electrones . ^{[ 30 ] [ 29 ]}

El metilmalonil-CoA también es un intermediario impermeable a la membrana y, por lo tanto, debe sintetizarse localmente dentro de las mitocondrias. ^{[ 34 ]} El reservorio mitocondrial de metilmalonil-CoA es abastecido por la vía metabólica del propionato, con contribuciones adicionales de ACSF3 mediante la activación del ácido metilmalónico. ^{[ 21 ]} El metilmalonil-CoA es necesario para la síntesis de succinil-CoA y la metilmalonilación de lisina .

Las variantes patogénicas en el gen ACSF3 causan el trastorno metabólico aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). ^{[ 11 ]} La CMAMMA es una afección caracterizada por altos niveles de ácido metilmalónico y ácido malónico . La enfermedad se diagnostica típicamente mediante pruebas genéticas o bioquímicas, basándose en niveles más altos de ácido metilmalónico en relación con el ácido malónico. Al calcular la proporción de ácido malónico a ácido metilmalónico en el plasma sanguíneo , la CMAMMA se puede distinguir de las acidemias metilmalónicas clásicas . ^{[ 38 ]} El trastorno generalmente presenta síntomas en la primera infancia, comenzando con altos niveles de ácido en la sangre ( cetoacidosis ). Otras características pueden incluir tensión muscular involuntaria ( distonía ), tono muscular débil ( hipotonía ), retraso del desarrollo, incapacidad para crecer y ganar peso al ritmo esperado ( retraso del crecimiento ), bajo nivel de azúcar en la sangre ( hipoglucemia ) y coma. Algunos niños afectados pueden incluso tener microcefalia . Otras personas con CMAMMA no desarrollan signos y síntomas hasta la edad adulta. Estas personas suelen tener problemas neurológicos, como convulsiones, pérdida de memoria, disminución de la capacidad de pensamiento o enfermedades psiquiátricas. ^{[ 5 ]}

Un estudio epigenético encontró metilación diferencial del ADN del gen ACSF3 en tejido pulmonar fetal expuesto al tabaquismo materno , lo que sugiere un posible papel en los orígenes del desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). ^{[ 39 ]} Además, análisis integradores de la metilación del ADN del tejido pulmonar y la expresión génica han identificado a ACSF3 como un regulador clave de la EPOC. ^{[ 39 ]}

ACSF3 está implicado en la fisiopatología de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, anteriormente NAFLD). ^{[ 15 ]} Su expresión aumenta en modelos de ratón con una dieta rica en grasas, así como en las enfermedades obesidad y enfermedad hepática alcohólica , ambas asociadas con un metabolismo mitocondrial de ácidos grasos alterado y una mayor peroxidación lipídica . ^{[ 15 ]} La desacetilación de ACSF3 por la desacetilasa mitocondrial sirtuina 3 (SIRT3) conduce a una disminución de la estabilidad y promueve la degradación de ACSF3, lo que, en condiciones de dieta rica en grasas, mejora la homeostasis lipídica hepática y reduce la esteatosis en modelos de ratón. ^{[ 15 ]} Se ha demostrado que el compuesto fenólico ácido protocatecuico (PCA) activa SIRT3, lo que destaca el eje SIRT3-ACSF3 como una posible diana terapéutica para MASLD. ^{[ 15 ] [ 40 ]}