Oxilipina

Las oxilipinas constituyen una familia de productos naturales oxigenados que se forman a partir de ácidos grasos mediante vías que implican al menos un paso de oxidación dependiente de dioxígeno . ^{[ 1 ]} Estos pequeños compuestos lipídicos polares son metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), incluidos los ácidos grasos omega-3 y omega-6. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Las oxilipinas se forman por oxidación enzimática o no enzimática de AGPI. ^{[ 2 ]}

En las especies animales, predominan cuatro vías principales de producción de oxilipinas: la vía de las lipoxigenasas (LOX), la vía de las ciclooxigenasas (COX), la vía del citocromo P450 (CYP) y la vía de las especies reactivas de oxígeno (ROS). ^{[ 4 ]} Estas vías dan lugar a la formación de muchas moléculas de oxilipinas diferentes que son importantes para varios procesos en los organismos vivos. Los procesos incluyen la inflamación, el flujo sanguíneo, el metabolismo energético, la vida celular, la señalización celular o las contracciones musculares. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Las oxilipinas tienen funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. ^{[ 5 ]}

Las oxilipinas están ampliamente distribuidas en organismos aerobios, incluyendo plantas , animales y hongos . Muchas de ellas tienen importancia fisiológica . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Por lo general, las oxilipinas no se almacenan en los tejidos, sino que se forman bajo demanda mediante la liberación de ácidos grasos precursores a partir de formas esterificadas .

La biosíntesis de oxilipinas se inicia mediante dioxigenasas o monooxigenasas ; sin embargo, también contribuyen a la formación de oxilipinas procesos autooxidativos no enzimáticos (fitoprostanos, isoprostanos ). Las dioxigenasas incluyen lipoxigenasas (plantas, animales, hongos), oxigenasas de ácidos grasos dependientes del hemo (plantas, hongos) y ciclooxigenasas (animales). Los hidroperóxidos o endoperóxidos de ácidos grasos se forman por la acción de estas enzimas. Las monooxigenasas implicadas en la biosíntesis de oxilipinas pertenecen a la superfamilia del citocromo P450 y pueden oxidar enlaces dobles con formación de epóxidos o carbonos saturados formando alcoholes . La naturaleza ha desarrollado numerosas enzimas que metabolizan las oxilipinas en productos secundarios, muchos de los cuales poseen una fuerte actividad biológica . De especial importancia son las enzimas del citocromo P450 en animales, incluyendo CYP5A1 ( tromboxano sintasa ), CYP8A1 ( prostaciclina sintasa ) y la familia CYP74 de enzimas metabolizadoras de hidroperóxidos en plantas , animales inferiores y bacterias . En los reinos vegetal y animal, los ácidos grasos polienoicos C18 y C20 , respectivamente, son los principales precursores de las oxilipinas.

En los animales , las oxilipinas , denominadas eicosanoides (del griego icosa ; veinte) debido a su formación a partir de ácidos grasos esenciales de veinte carbonos , tienen efectos potentes y a menudo opuestos sobre, por ejemplo, el músculo liso ( vasculatura , miometrio ) y las plaquetas sanguíneas . Ciertos eicosanoides ( leucotrienos B4 y C4 ) son proinflamatorios, mientras que otros ( resolvinas , protectinas) son antiinflamatorios y participan en el proceso de resolución que sigue a una lesión tisular. Las oxilipinas vegetales participan principalmente en el control de la ontogénesis , los procesos reproductivos y la resistencia a diversos patógenos microbianos y otras plagas .

Las oxilipinas suelen actuar de forma autocrina o paracrina , especialmente al dirigirse a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) para modificar la formación y la función de los adipocitos . ^{[ 8 ]}

La mayoría de las oxilipinas del cuerpo se derivan del ácido linoleico o del ácido alfa-linolénico . Las oxilipinas del ácido linoleico suelen estar presentes en la sangre y los tejidos en concentraciones más elevadas que cualquier otra oxilipina de AGPI , a pesar de que el ácido alfa-linolénico se metaboliza más fácilmente a oxilipina. ^{[ 9 ]}

Los oxilipinas del ácido linoleico pueden ser antiinflamatorios, pero con mayor frecuencia son proinflamatorios, asociados con la aterosclerosis , la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 9 ]} Los centenarios han mostrado niveles reducidos de oxilipinas del ácido linoleico en su circulación sanguínea. ^{[ 10 ]} La disminución del ácido linoleico en la dieta resulta en menos oxilipinas del ácido linoleico en humanos. ^{[ 11 ]} De 1955 a 2005, el contenido de ácido linoleico del tejido adiposo humano aumentó un 136% estimado en los Estados Unidos. ^{[ 12 ]}

En general, las oxilipinas derivadas de los ácidos grasos omega-6 son más proinflamatorias, vasoconstrictoras y proliferativas que las derivadas de los ácidos grasos omega-3 . ^{[ 9 ]} Las oxilipinas derivadas del ácido eicosapentaenoico (EPA) y del ácido docosahexaenoico (DHA) omega-3 son antiinflamatorias y vasodilatadoras. ^{[ 9 ]} En un ensayo clínico con hombres con triglicéridos altos , 3 gramos diarios de DHA, en comparación con placebo (aceite de oliva) administrados durante 91 días, casi triplicaron el DHA en los glóbulos rojos, al tiempo que redujeron las oxilipinas en esas células. ^{[ 13 ]} Ambos grupos recibieron suplementos de vitamina C ( palmitato de ascorbilo ) y vitamina E ( tocoferol mixto ). ^{[ 13 ]}

Las oxilipinas desempeñan un papel importante en muchas enfermedades, por ejemplo, diabetes , obesidad , enfermedades cardiovasculares , cáncer , COVID-19 o trastornos neurodegenerativos . Se han reportado cambios en el metabolismo de las oxilipinas en estas enfermedades. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} En 2021, la enfermedad de Alzheimer se asoció por primera vez con cambios en los niveles de oxilipinas en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR). ^{[ 18 ]} Curiosamente, la mejora en las enfermedades neurodegenerativas y también en las enfermedades cardiovasculares puede lograrse mediante el uso de inhibidores de una enzima (epóxido hidrolasa soluble) involucrada en la formación de oxilipinas. ^{[ 19 ] [ 20 ]} En la enfermedad de Parkinson , los perfiles de oxilipinas reflejan la etapa de la enfermedad. Esto debe tenerse en cuenta al elegir la medicación adecuada para la enfermedad de Parkinson. ^{[ 15 ]}