clan PA de proteasas

La P se refiere a las proteasas de nucleófilos mixtos. La A indica que fue el primer clan de este tipo en ser identificado (también existen los clanes PB, PC, PD y PE). ^{[ 1 ]}

Todas las proteasas del clan PA comparten un motivo central de dos barriles β, con catálisis covalente llevada a cabo por una tríada catalítica ácido-histidina-nucleófilo . Los barriles se disponen perpendicularmente uno al lado del otro, unidos por residuos hidrofóbicos que forman el andamiaje central de la enzima. Los residuos de la tríada se distribuyen entre los dos barriles, de modo que la catálisis tiene lugar en su interfaz. ^{[ 14 ]}

Además del núcleo de doble barril β, algunas proteasas virales (como la proteasa TEV ) tienen un bucle C-terminal largo y flexible que forma una tapa que cubre completamente el sustrato y crea un túnel de unión. Este túnel contiene un conjunto de cavidades de unión estrechas de tal manera que cada cadena lateral del péptido sustrato (P6 a P1') se une en un sitio complementario (S6 a S1') y la especificidad está determinada por la gran área de contacto entre la enzima y el sustrato. ^{[ 11 ]} Por el contrario, las proteasas celulares que carecen de este bucle, como la tripsina, tienen una especificidad más amplia .

La homología estructural indica que los miembros del clan PA descienden de un ancestro común del mismo plegamiento. Aunque las proteasas del clan PA utilizan una tríada catalítica para realizar una catálisis nucleofílica de dos pasos , ^{[ 7 ]} algunas familias utilizan serina como nucleófilo , mientras que otras utilizan cisteína . ^{[ 2 ]} Por lo tanto, la superfamilia es un ejemplo extremo de evolución enzimática divergente , ya que durante la historia evolutiva, el residuo catalítico central de la enzima ha cambiado en diferentes familias. ^{[ 3 ]} Además de su similitud estructural, se ha demostrado que la evolución dirigida puede convertir una proteasa de cisteína en una proteasa de serina activa. ^{[ 15 ]} Todas las proteasas celulares del clan PA son proteasas de serina ; sin embargo, existen familias de proteasas virales tanto de serina como de cisteína . ^{[ 7 ]} La ​​mayoría son endopeptidasas , con la excepción de la familia S46 de exopeptidasas . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Además de la divergencia en su maquinaria catalítica central, las proteasas del clan PA también muestran una amplia evolución divergente en su función. Los miembros del clan PA se encuentran en eucariotas , procariotas y virus , y abarcan una amplia gama de funciones. En mamíferos, algunas participan en la coagulación sanguínea (p. ej., trombina ) y, por lo tanto, tienen una alta especificidad de sustrato, así como en la digestión (p. ej., tripsina ) con una amplia especificidad de sustrato. Varios venenos de serpiente también son proteasas del clan PA, como la hemotoxina de la víbora de foseta , e interfieren con la cascada de coagulación sanguínea de la víctima. Además, bacterias como Staphylococcus aureus secretan una toxina exfoliativa que digiere y daña los tejidos del huésped. Muchos virus expresan su genoma como una única y masiva poliproteína y utilizan una proteasa del clan PA para escindirla en unidades funcionales (p. ej., proteasas de polio , norovirus y TEV ). ^{[ 18 ] [ 19 ]}

También existen varias pseudoenzimas en la superfamilia, donde los residuos de la tríada catalítica han sido mutados y, por lo tanto, funcionan como proteínas de unión. ^{[ 20 ]} Por ejemplo, la proteína de unión a heparina Azurocidina tiene una glicina en lugar del nucleófilo y una serina en lugar de la histidina. ^{[ 21 ]}

Dentro del clan PA (P = proteasas de nucleófilos mixtos ), las familias se designan según su nucleófilo catalítico (C = proteasas de cisteína , S = proteasas de serina ). A pesar de la falta de homología de secuencia en el clan PA en su conjunto, las familias individuales dentro del mismo pueden identificarse por su similitud de secuencia.