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PEPD

La dipeptidasa Xaa-Pro , también conocida como prolidasa , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PEPD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La prolidasa es una enzima en humanos...

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La dipeptidasa Xaa-Pro , también conocida como prolidasa , es una enzima que en humanos está codificada por el gen PEPD . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] La prolidasa es una enzima en humanos que desempeña un papel crucial en el metabolismo de las proteínas y el reciclaje del colágeno a través de la catálisis del paso limitante de la velocidad en estas reacciones químicas. [ 8 ] Esta enzima está codificada por el gen PEPD (peptidasa D), ubicado en el cromosoma 19. [ 9 ] La actividad de la prolidasa sérica también se está explorando actualmente como un biomarcador para enfermedades.

Función

La dipeptidasa Xaa-Pro es una dipeptidasa citosólica que hidroliza dipéptidos con prolina o hidroxiprolina en el extremo carboxilo (pero no Pro-Pro). Es importante en el metabolismo del colágeno debido a los altos niveles de iminoácidos . [ 7 ] Las mutaciones en el locus PEPD causan deficiencia de prolidasa . Esto se caracteriza por iminodipeptiduria, úlceras cutáneas , retraso mental e infecciones recurrentes.

La prolidasa sérica pertenece a la categoría de proteasas, específicamente exopeptidasas. Sus números EC van desde 3.4.11 hasta 3.4.19. [ 10 ]

Estructura

Las prolidasas pertenecen a una subclase de metalopeptidasas que involucran clústeres metálicos binucleares en el sitio activo . [ 11 ] Este clúster metálico facilita la catálisis al servir como sitio de unión del sustrato , activar nucleófilos y estabilizar el estado de transición . Además, las prolidasas se clasifican dentro de una familia más pequeña llamada enzimas "pan de pita", que escinden enlaces que contienen amido , imido y amidino . [ 12 ] El plegamiento "pan de pita", que contiene un centro metálico flanqueado por dos bolsillos de unión al sustrato bien definidos, permitió a la prolidasa escindir específicamente entre cualquier aminoácido que no sea prolina y prolina.

La prolidasa produce escisión del péptido para generar alanina y prolina.

Pfprol

La primera estructura resuelta de la prolidasa provino de la arquea hipertermófila Pyrococcus furiosus (Pfprol). [ 11 ] Este dímero tiene una estructura cristalina que muestra dos monómeros aproximadamente simétricos que tienen un dominio N-terminal , compuesto por una lámina β mixta de seis hebras flanqueada por cinco hélices α , un conector helicoidal, y un dominio C-terminal , que consiste en una lámina β mixta de seis hebras flanqueada por cuatro hélices α. La lámina β curva del Dominio II tiene un pliegue de "pan de pita". El sitio activo se encuentra en la superficie interna de la lámina β del Dominio II, con un notable clúster dinuclear de Co anclado por las cadenas laterales de dos residuos de aspartato (Asp209 y Asp220), dos residuos de glutamato (Glu313 y Glu327) y un residuo de histidina (His284). Los grupos carboxilato de los residuos de aspartato y glutamina sirven de puente entre los dos átomos de Co. En el proceso de cristalización , los átomos de Co se sustituyen por Zn , lo que dificulta la actividad enzimática.

La homología de secuencia entre el humano y Pfprol arroja solo un 25% de identidad y un 43% de similitud. [ 13 ]

Los residuos Asp209, Asp220, Glu313, Glu327 e His284 conforman el sitio activo de la prolidasa de Pyrococcus furiosus (1PV9). Los iones de zinc están unidos por los grupos carboxilato de los residuos de aspartato y glutamina. También se indican las longitudes de enlace entre los iones de zinc y los grupos carboxilato de los aminoácidos.

prolidasa del suero humano

Dos cadenas de 493 aminoácidos forman la prolidasa sérica, unidas por simetría C2. [ 14 ] Esta simetría C2 se refiere a la simetría rotacional doble de la molécula sin simetría especular. [ 15 ] En pocas palabras, si la prolidasa sérica se rotara 180º, se vería igual; sin embargo, no se ve igual en una imagen especular. Además, esta estructura tiene dos dominios: el dominio N-terminal y el dominio C-terminal, este último contiene el sitio activo en los residuos de aminoácidos 185-493. [ 14 ] El sitio activo es el área de la enzima a la que se une el sustrato y donde ocurre la catálisis. Este dominio C-terminal tiene la capacidad de unirse covalentemente a otras enzimas prolidasa para crear un tetrámero a través de enlaces disulfuro. [ 14 ] Este dominio realiza un plegamiento de "pan de pita", que consiste en un centro activo bimetálico mantenido unido por dos hélices α y una lámina β antiparalela. [ 14 ] La enzima prolidasa se considera homodimérica, lo que significa que está formada por dos cadenas polipeptídicas idénticas. [ 8 ] Hay residuos tanto hidrofílicos como hidrofóbicos en esta enzima, distribuidos uniformemente a lo largo de ella.

Los iones de manganeso (Mn²⁺ ) son utilizados por la prolidasa sérica como cofactores. La investigación de la estructura cristalina ha revelado que se requieren dos iones Mn²⁺ para la actividad catalítica de esta enzima. [ 8 ] Este requisito lleva a que la prolidasa se considere una peptidasa activada por metales, término que se utiliza para describir las enzimas que catalizan la reacción de hidrólisis, transformando péptidos en aminoácidos, con una mayor actividad gracias a la presencia de iones metálicos. Se ha indicado que un ion Mn²⁺ se une fuertemente a His370, mientras que el segundo se une débilmente a Asp276. [ 8 ]

La prolidasa humana tiene cuatro estructuras cristalinas: HsProl-Mn, HsProl-Na-GlyPro, HsProl-Mg-LeuPro y HsProl-Mn-Pro. [ 14 ] La primera de estas estructuras, HsProl-Mn, corresponde a la actividad de la prolidasa sérica antes de la unión al sustrato. [ 14 ] Además, HsProl-Na-GlyPro resulta de la degradación del sustrato causada por el intercambio del ion Mn 2+ con Na + . Esto es causado por la unión del sustrato GlyPro a la enzima. [ 14 ] La tercera estructura cristalina de la prolidasa sérica es HsProl-Mg-LeuPro. Esta estructura funciona de manera similar a HsProl-Na-GlyPro; sin embargo, el sustrato utilizado en esta estructura es LeuPro. Adicionalmente, Mn 2+ es reemplazado por Mg 2+ . [ 14 ] Estas diferencias hacen que la estructura sea más estable con una tasa de recambio menor. [ 14 ] La estructura cristalina final de la prolidasa sérica es HsProl-Mn-Pro, que emplea Pro como sustrato. [ 14 ] Esta Pro proviene de la reacción catalizada por esta enzima. [ 14 ] La estructura cristalina de la prolidasa está bien investigada y registrada en el Protein Data Bank. [ 16 ]

Función

La función de la prolidasa en la fisiología humana es la degradación del colágeno. El colágeno, la proteína más abundante en el cuerpo humano, es necesario para mantener tejidos conectivos fuertes, la proliferación celular y la cicatrización de heridas, entre otras funciones. [ 17 ] A medida que el colágeno se degrada, se liberan dipéptidos como subproducto. La prolidasa sérica absorbe y digiere estos subproductos para que puedan reutilizarse en la producción de colágeno. [ 8 ] La prolina es necesaria para la producción de colágeno, lo que indica aún más la necesidad de la prolidasa sérica, ya que la prolina es un producto de la reacción de la prolidasa. [ 8 ] La cicatrización de heridas es una función primordial para mantener una buena salud del cuerpo humano. El colágeno utiliza sus propiedades rígidas para dar soporte estructural a las heridas y acelerar el proceso de cicatrización. [ 8 ] A medida que la herida cicatriza, los fibroblastos producen colágeno tipo III, que posteriormente es reemplazado por colágeno tipo II y luego por colágeno tipo I. [ 8 ] Estos cambios indican diferentes etapas del proceso de cicatrización de heridas.

Debido a la estructura cíclica de la prolina, solo unas pocas peptidasas pueden romper el enlace entre la prolina y otros aminoácidos. [ 18 ] Junto con la prolinasa , la prolidasa son las únicas enzimas conocidas que pueden descomponer dipéptidos para producir prolina libre. La prolidasa sirve para hidrolizar los dipéptidos Xaa-Pro tanto dietéticos como endógenos . Más específicamente, es esencial para catalizar el último paso de la degradación del procolágeno, el colágeno y otros péptidos que contienen prolina en aminoácidos libres para ser utilizados en el crecimiento celular. [ 19 ] Además, también participa en el proceso de reciclaje de prolina de los dipéptidos Xaa-Pro para la resíntesis de colágeno. La prolina y la hidroxiprolina constituyen una cuarta parte de los residuos de aminoácidos en el colágeno, que es la proteína más abundante en el cuerpo por masa y desempeña un papel importante en el mantenimiento del tejido conectivo en el cuerpo. [ 19 ] [ 20 ]

Mecanismo

Los análisis bioquímicos y estructurales de la aminopeptidasa (APPro), la metionina aminopeptidasa (MetAP) y la prolidasa, todos miembros de las metaloenzimas "pan de pita" , sugieren que comparten un esquema de mecanismo común. [ 12 ] La principal diferencia surge en la ubicación del átomo de oxígeno carbonílico del enlace peptídico escindible .

Esquema de mecanismo propuesto para la enzima "pan de pita" dependiente de metales con numeración de residuos de eMetAP. [ 12 ]

El siguiente mecanismo muestra un esquema propuesto para una enzima "pan de pita" dependiente de metal con numeración de residuos correspondiente a la encontrada en la metionina aminopeptidasa de E. coli . [ 12 ] Como se muestra en el Intermedio I de la figura, tres residuos de aminoácidos ácidos potenciales interactúan con el extremo N del sustrato de una manera que aún no se ha determinado. Los grupos carbonilo y amida del enlace peptídico escindible interactúan con el primer ion metálico, M1, además de His178 e His79, respectivamente. M1 y Glu204 activan una molécula de agua para preparar su ataque nucleofílico en el carbono carbonilo del enlace peptídico escindible. Luego, el intermedio tetraédrico (Intermedio II) se estabiliza a partir de interacciones con M1 e His178. Finalmente, Glu204 dona un protón a la amina del péptido saliente (P1'). Esto conduce a la descomposición del intermedio (Intermedio III), que conserva sus interacciones con M1 e His178.

La ruta de reacción de la prolidasa es un proceso bastante complejo con muchos componentes involucrados. Después de que se elimina un protón del puente entre los dos iones Mn²⁺ , el sustrato GlyPro provoca un cambio conformacional al unirse al sitio activo. [ 8 ] Este GlyPro se mantiene en su lugar mediante enlaces de hidrógeno formados por múltiples aminoácidos en esta estructura. [ 8 ] El átomo Gly-N del sustrato GlyPro y el átomo Gly-O del enlace peptídico interactúan con los iones Mn²⁺ , que se estabilizan mediante aminoácidos adicionales, lo que conduce a la polarización. [ 8 ] Esta reacción hace que el átomo de carbono carbonilo ubicado en el enlace peptídico reciba una carga positiva, que luego reacciona con el ion hidróxido formado por los iones Mn²⁺ , creando un intermedio tetraédrico. [ 8 ] Ocurre un cambio conformacional, liberando el producto inicial glicina mientras la proteína aún está cerrada. Un cambio conformacional adicional de cerrado a abierto ocurre cuando se libera la prolina, el producto final de esta reacción. [ 8 ]

Regulación

Las modificaciones postraduccionales de la prolidasa regulan sus capacidades enzimáticas. Se ha demostrado que la fosforilación de la prolidasa aumenta su actividad, mientras que la desfosforilación conduce a una disminución de la actividad enzimática. [ 21 ] El análisis de la secuencia consenso conocida requerida para la fosforilación de serina / treonina reveló que la prolidasa contiene al menos tres sitios potenciales para la fosforilación de serina/treonina. Se demostró que el óxido nítrico, tanto adquirido exógenamente como generado endógenamente , aumenta la actividad de la prolidasa de manera dependiente del tiempo y la dosis a través de la fosforilación en estos sitios de serina y treonina. [ 22 ] Además, la prolidasa también puede ser regulada en sitios de fosforilación de tirosina , que están mediados por las vías de señalización FAK y MAPK . [ 21 ]

Relevancia de la enfermedad

La presencia de prolidasa sérica en la sangre es un buen indicador de la presencia y gravedad de muchos tipos de enfermedades. Por ejemplo, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan niveles elevados de prolidasa sérica. [ 8 ] Esto es previsible, ya que la hiperglucemia conduce a una disminución en la producción de colágeno y a la generación de células inflamatorias, lo que reduce la capacidad de cicatrización de heridas. [ 8 ] Además, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y el síndrome de hipermovilidad articular benigna se han asociado con niveles bajos de prolidasa sérica. [ 8 ] La prolidasa se ha convertido en un marcador importante de la progresión del cáncer en pacientes con diversos tipos de cáncer. Según los niveles elevados de prolidasa sérica en la sangre, los médicos pueden determinar el tamaño del tumor, el estadio del cáncer y el pronóstico, lo que contribuye significativamente al tratamiento de estas enfermedades. [ 8 ]

El análisis de los niveles de prolidasa sérica se ha utilizado para detectar la gravedad de la enfermedad hepática en algunos casos. [ 8 ] La investigación ha indicado la correlación entre las enfermedades hepáticas crónicas y la prolidasa sérica. Por ejemplo, un estudio sugirió un aumento en los niveles de prolidasa sérica durante las etapas iniciales de la fibrosis hepática cirrótica, seguido de una disminución a medida que la enfermedad progresaba. [ 8 ] Además, el análisis de los niveles de prolidasa sérica en pacientes con hepatitis alcohólica ha mostrado niveles más altos en comparación con los pacientes con cirrosis. [ 8 ]

La prolidasa sérica es una enzima esencial para el organismo humano. Gracias a sus múltiples funciones, especialmente el reciclaje del colágeno, la prolidasa participa activamente en el metabolismo general. La vía de reacción de esta enzima es clave para regular la síntesis y la degradación del colágeno, una proteína vital para diversas funciones corporales. Los niveles irregulares de prolidasa sérica en sangre pueden indicar la presencia de diversas enfermedades y afecciones.

La deficiencia de prolidasa conduce a un trastorno autosómico recesivo raro y grave ( deficiencia de prolidasa ) que causa muchas afecciones de salud crónicas y debilitantes en humanos. [ 23 ] Estos síntomas fenotípicos varían y pueden incluir ulceraciones de la piel , retraso mental , esplenomegalia , infecciones recurrentes , fotosensibilidad , hiperqueratosis y apariencia facial inusual. Además, se encontró que la actividad de la prolidasa era anormal en comparación con los niveles saludables en varias afecciones médicas que incluyen, pero limitadas a: trastorno bipolar , cáncer de mama , cáncer de endometrio , formación de cicatrices queloides , disfunción eréctil , enfermedad hepática , cáncer de pulmón , hipertensión , melanoma y pancreatitis crónica . [ 18 ] En algunos cánceres con niveles aumentados de actividad de prolidasa, como el melanoma, la expresión diferencial de prolidasa y su especificidad de sustrato para dipéptidos con prolina en el extremo carboxilo sugiere el potencial de la prolidasa para convertirse en una enzima endógena viable y selectiva como objetivo para profármacos de prolina . [ 24 ] Actualmente también se está explorando la actividad de la enzima prolidasa sérica como un posible marcador fiable para enfermedades como la hepatitis B crónica y la fibrosis hepática . [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]

Otras aplicaciones

Descontaminación : La prolidasa de la arquea hipertermófila Pyrococcus furiosus (Pfprol) muestra potencial para su aplicación en la descontaminación de agentes nerviosos organofosforados en agentes de guerra química . [ 28 ] Además, la prolidasa también podría servir para detectar neurotoxinas organofosforadas que contienen flúor , como los agentes de guerra química de tipo G, y podría antagonizar la intoxicación por organofosforados y proteger contra los efectos del diisopropilfluorofosfato cuando se encapsula en liposomas . [ 29 ] [ 30 ]

Referencias

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