PGM1

La fosfoglucomutasa-1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PGM1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La proteína codificada por este gen es una isoenzima de la fosfoglucomutasa (PGM) y pertenece a la familia de las fosfohexosas mutasas . Existen varias isoenzimas de PGM, codificadas por diferentes genes, que catalizan la transferencia de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de la glucosa . En la mayoría de los tipos celulares, esta isoenzima de PGM es predominante, representando aproximadamente el 90% de la actividad total de PGM. En los glóbulos rojos , la PGM2 es una isoenzima principal. Este gen es altamente polimórfico. Las mutaciones en este gen causan el síndrome CDG tipo 1t (CDG1T, anteriormente conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIV). Se han identificado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas en este gen. [proporcionado por RefSeq, marzo de 2010] ^{[ 7 ]}

El gen PGM1 se localiza en el primer cromosoma, específicamente en 1p31. ^{[ 8 ]} El gen PGM1 completo abarca más de 65 kb y contiene 11 exones, y los sitios de las dos mutaciones que forman la base molecular del polimorfismo común de la proteína PGM1 se encuentran en los exones 4 y 8 y están separados por 18 kb. Dentro de esta región hay un sitio de recombinación intragénica . Hay dos primeros exones con empalme alternativo , uno de los cuales, el exón 1A, se transcribe en una amplia variedad de tipos celulares; el otro, el exón 1B, se transcribe en el tejido muscular rápido . El exón 1A se transcribe a partir de un promotor que tiene las características estructurales de un promotor constitutivo pero se encuentra a más de 35 kb corriente arriba del exón 2. El exón 1B se encuentra 6 kb corriente arriba del exón 2 dentro del gran primer intrón del transcrito PGM1 de expresión ubicua. La forma muscular rápida de PGM1 se caracteriza por 18 residuos de aminoácidos adicionales en su extremo N-terminal. Las comparaciones de secuencias muestran que los exones 1A y 1B están estructuralmente relacionados y se originaron por duplicación. ^{[ 9 ]}

PGM1 es una proteína monomérica con 562 aminoácidos y cuatro dominios estructurales dispuestos en forma de corazón. El sitio activo se encuentra en la gran hendidura central, formada por más de 80 residuos. El sitio activo se puede dividir en cuatro regiones altamente conservadas que contribuyen a la catálisis y la unión del sustrato. ^{[ 10 ]} Estas regiones son: el residuo de fosfoserina que participa en la transferencia de fosforilo ; el bucle de unión al metal; un bucle de unión al azúcar; y el sitio de unión al fosfato que interactúa con el grupo fosfato del sustrato. ^{[ 11 ]} La hendidura del sitio activo de PGM1 depende de los cuatro dominios estructurales de la enzima para su integridad estructural. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Las vías bioquímicas necesarias para utilizar la glucosa como fuente de carbono y energía están altamente conservadas desde las bacterias hasta los humanos. PGM1 es una enzima conservada evolutivamente que regula uno de los puntos de tráfico metabólico de carbohidratos más importantes en organismos procariotas y eucariotas, catalizando la interconversión bidireccional de glucosa 1-fosfato (G-1-P) y glucosa 6-fosfato (G-6-P). En una dirección, la G-1-P producida a partir del catabolismo de la sacarosa se convierte en G-6-P, el primer intermediario de la glucólisis . En la otra dirección, la conversión de G-6-P a G-1-P genera un sustrato para la síntesis de UDP-glucosa , que es necesaria para la síntesis de una variedad de constituyentes celulares, incluidos los polímeros de la pared celular y las glicoproteínas . ^{[ 14 ]} PGM1 se ha utilizado ampliamente como marcador genético para el polimorfismo de isoenzimas entre humanos. Se sabe que la PGM se modifica postraduccionalmente mediante glicosilación citoplasmática , la cual no parece regular su actividad enzimática, sino que está implicada en la localización de la proteína . ^{[ 15 ]} Se ha demostrado que la glucosa 1,6-bisfosfato (Glc-1, 6-P2), un potente regulador del metabolismo de los carbohidratos, es un potente activador de la PGM. La PGM1 también se modifica mediante fosforilación en Ser108 como parte de su mecanismo catalítico. Se ha demostrado que este proceso lo lleva a cabo Pak1 , una quinasa de señalización previamente identificada . ^{[ 16 ]}

La deficiencia de fosfoglucomutasa 1 (PGM1) es un trastorno metabólico hereditario en humanos ( síndrome CDG tipo 1t, CDG1T). Los pacientes afectados presentan múltiples fenotipos de la enfermedad, incluyendo miocardiopatía dilatada , intolerancia al ejercicio y hepatopatía , lo que refleja el papel central de la enzima en el metabolismo de la glucosa/glucógeno. Los fenotipos bioquímicos de los mutantes de PGM1 se agrupan en dos categorías: aquellos con catálisis comprometida y aquellos con posibles defectos de plegamiento . En relación con la enzima recombinante de tipo silvestre, ciertos mutantes de cambio de sentido muestran una expresión de proteína soluble muy reducida y/o una agregación aumentada . Por el contrario, otras variantes de cambio de sentido se comportan bien en solución, pero muestran reducciones drásticas en la actividad enzimática, con K _cat /K _m a menudo <1,5% del tipo silvestre. También se observan cambios moderados en la conformación y flexibilidad de la proteína en algunas de las variantes con actividad catalítica reducida. En el caso del mutante G291R, la actividad gravemente comprometida está relacionada con la incapacidad de fosforilar una serina clave del sitio activo , requisito previo para la catálisis. Nuestros resultados complementan estudios previos in vivo, que sugieren que tanto el plegamiento incorrecto de la proteína como el deterioro catalítico pueden influir en la deficiencia de PGM1. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que PGM1 interactúa con la proteína de unión al calcio S100 A1 ^{[ 18 ]} y S100B . ^{[ 18 ]}