PITX2

El factor de transcripción homeodominio tipo apareado 2, también conocido como homeobox pituitario 2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen PITX2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia homeobox RIEG/PITX, que pertenece a la clase bicoid de proteínas homeodominio . Esta proteína actúa como factor de transcripción ^{[ 8 ]} y regula la expresión del gen de la procolágeno lisil hidroxilasa . Esta proteína participa en el desarrollo del ojo, el diente y los órganos abdominales. Esta proteína actúa como regulador transcripcional involucrado en la actividad basal y regulada por hormonas de la prolactina . Una proteína similar en otros vertebrados participa en la determinación de la asimetría izquierda-derecha durante el desarrollo. Se han identificado tres variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen. ^{[ 7 ]}

Pitx2 es responsable del establecimiento del eje izquierda-derecha, el desarrollo asimétrico del corazón, los pulmones y el bazo, la torsión del intestino y el estómago, así como el desarrollo de los ojos. Una vez activado, Pitx2 se expresa localmente en el mesodermo lateral izquierdo , el corazón tubular y el intestino temprano, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos y al bucle intestinal. Cuando se elimina Pitx2, se produce una morfogénesis irregular de los órganos del lado izquierdo. Pitx2 se expresa lateralmente a la izquierda, controlando la morfología de los órganos viscerales izquierdos. La expresión de Pitx2 está controlada por un potenciador intrónico ASE y Nodal . Parece que mientras Nodal controla la expresión craneal de Pitx2, ASE controla la expresión izquierda-derecha de Pitx2, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos viscerales del lado izquierdo, como el bazo y el hígado. En conjunto, Pitx2 actúa primero para prevenir la apoptosis de los músculos extraoculares y luego como programador miogénico de las células musculares extraoculares. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} También se han realizado estudios que muestran diferentes isoformas del factor de transcripción: Pitx2a, Pitx2b y Pitx2c, cada una con funciones distintas y no superpuestas. ^{[ 12 ]}

Estudios han demostrado que en embriones de pollo, Pitx2 es un regulador directo de cVg1, un factor de crecimiento homólogo al GDF1 de mamíferos . cVg1 es una señal del factor de crecimiento transformante beta que se expresa posteriormente antes de la formación de las capas germinales del embrión. ^{[ 13 ]} La regulación de cVg1 por Pitx2 es esencial tanto durante el desarrollo embrionario normal como durante el establecimiento de la polaridad en gemelos creados por división experimental de un único embrión original. Se ha demostrado que Pitx2 es esencial para la regulación positiva de cVg1 a través de la unión de potenciadores, y es necesario para la expresión adecuada de cVg1 en la zona marginal posterior. La expresión de cVg1 en la PMZ es a su vez necesaria para el desarrollo adecuado de la estría primitiva . Las eliminaciones experimentales del gen PITX2 están asociadas con la regulación positiva posterior de Pitx1 relacionado, que es capaz de compensar parcialmente la pérdida de Pitx2. La capacidad de Pitx2 para regular la polaridad del embrión puede ser responsable de la capacidad de los pollos en desarrollo para establecer una polaridad adecuada en embriones creados mediante cortes realizados incluso en la etapa de blastodermo . ^{[ 14 ]}

Pitx2 participa en la miogénesis de las extremidades . Pitx2 puede determinar el desarrollo y la activación del gen MyoD (el gen responsable de la miogénesis esquelética). Los estudios han demostrado que la expresión de Pitx2 ocurre antes de que MyoD se exprese en los músculos. Otros estudios muestran que Pitx2 se recluta directamente para actuar sobre el potenciador central de MyoD y, por lo tanto, dirige la expresión del gen MyoD . Pitx2 se encuentra en una vía paralela con Myf5 y Myf6 , ya que ambas vías afectan la expresión de MyoD. Sin embargo, en ausencia de esta vía paralela, Pitx2 puede continuar activando los genes MyoD. La expresión de Pitx2 preserva la expresión del gen MyoD y mantiene su expresión para la miogénesis de las extremidades. No obstante, la vía de Pitx2 depende de PAX3 y requiere este gen para llevar a cabo la miogénesis de las extremidades. Los estudios respaldan este hallazgo, ya que en ausencia de PAX3 , existe un déficit en la expresión de Pitx2 y, por lo tanto, MyoD no se expresa en la miogénesis de las extremidades. Se demuestra, por lo tanto, que el gen Pitx2 se encuentra río abajo de Pax3 y actúa como intermediario entre Pax3 y MyoD. En conclusión, Pitx2 desempeña un papel fundamental en la miogénesis de las extremidades. ^{[ 15 ]}

Las isoformas de Pitx2 se expresan de manera sexualmente dimórfica durante el desarrollo gonadal de la rata. ^{[ 16 ]}

Se ha demostrado que la expresión de Pitx2 es importante para el desarrollo normal de la glándula pituitaria anterior. Estudios realizados con embriones de ratón establecieron que la expresión de Pitx2 es necesaria de forma dependiente de la dosis. Ratones con una mutación nula homocigótica del gen Pitx2 mostraron que no es necesario para la formación inicial de la pituitaria, pero sí para su desarrollo posterior. Los hermanos de camada de homocigotos normales, Pitx2+/+, frente a homocigotos nulos, Pitx2-/-, en el día embrionario 10.5 proporcionaron una comparación de diferentes tamaños de bolsas y tipos celulares. Los ratones con el gen nulo homocigótico tenían una bolsa más pequeña y el crecimiento y la diferenciación de las células mesenquimales estaban detenidos. Mientras que los embriones con una mutación hipomórfica, Pitx2neo/+, del gen se consideraron morfológicamente normales. ^{[ 17 ]} Junto con la expansión normal de la pituitaria, Pitx2 es necesario para la expresión normal de los genes de transcripción celular de las hormonas producidas en la pituitaria anterior. Entre ellas se encuentran la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la hormona del crecimiento (GH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Un estudio realizado con ratones Pitx2neo/neo en el día postnatal 1 encontró que los transcritos de los genes hormonales para LH beta (LHb) y FSH beta (FSHb), y el receptor de GnRH (GnRHR) estaban casi ausentes o casi abolidos, respectivamente. Mientras que los genes de transcripción para las células productoras de GH y TSH, y el receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRHR) de los ratones homocigotos Pitx2neo estaban moderadamente reducidos. Un análisis posterior de los factores de transcripción, Gata2, Egr1 y SF1, involucrados en la diferenciación de LHb y FSHb, encontró una reducción o ausencia de los mismos en los ratones Pitx2neo/neo. Los factores de transcripción, Prop1 y Pit1, que controlan el desarrollo de las células productoras de GH y TSH, también se estudiaron en ratones homocigotos Pitx2neo pero solo la expresión de Pit1 estaba reducida. Una reducción o ausencia de los factores de transcripción de las células gonadotropinas de la hipófisis anterior conduce a una pérdida de la función completa de las células hipofisarias. ^{[ 18 ]}

Las mutaciones en este gen están asociadas con el síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS), el síndrome de iridogoniodisgenesia (IGDS) y casos esporádicos de anomalía de Peters . Esta proteína desempeña un papel en la diferenciación terminal de los fenotipos de células somatotropas y lactotropas. ^{[ 7 ]}

Pitx2 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de tiroides, ^{[ 19 ]} el de ovario ^{[ 20 ]} y el de colon ^{[ 21 ]} presentan niveles más altos de Pitx2 en comparación con los tejidos no cancerosos. Los científicos especulan que las células cancerosas activan Pitx2 de forma anómala, lo que provoca una proliferación celular descontrolada. Esto concuerda con la función de Pitx2 en la regulación de los genes reguladores del crecimiento ciclina D2 , ^{[ 22 ]} ciclina D1 ^{[ 23 ]} y C-Myc. ^{[ 23 ]}

En el cáncer renal , Pitx2 regula la expresión de ABCB1 , un transportador de múltiples fármacos, al unirse a la región promotora de ABCB1. ^{[ 24 ]} El aumento de la expresión de Pitx2 en las células de cáncer renal se asocia con un aumento de la expresión de ABCB1. ^{[ 24 ]} Por lo tanto, las células de cáncer renal que sobreexpresan ABCB1 tienen una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos. ^{[ 24 ]} En experimentos donde se redujo la expresión de Pitx2, las células de cáncer renal mostraron una menor proliferación celular y una mayor susceptibilidad al tratamiento con doxorrubicina, lo cual es consistente con otros resultados. ^{[ 24 ]}

En el carcinoma de células escamosas esofágicas (CCEE) humano , Pitx2 se sobreexpresa en comparación con las células escamosas esofágicas normales. ^{[ 25 ]} Además, una mayor expresión de Pitx2 se correlaciona positivamente con la agresividad clínica del CCEE. ^{[ 25 ]} Asimismo, los pacientes con CCEE que presentaban una alta expresión de Pitx2 no respondieron tan bien a la quimiorradioterapia definitiva (CRT) en comparación con los pacientes con CCEE que presentaban una baja expresión de Pitx2. ^{[ 25 ]} Por lo tanto, los médicos podrían utilizar la expresión de Pitx2 para predecir cómo responderán los pacientes con CCEE al tratamiento oncológico. ^{[ 25 ]}

En la cardiopatía congénita , las mutaciones heterocigotas en Pitx2 se han relacionado con el desarrollo de la tetralogía de Fallot , defectos del tabique ventricular , defectos del tabique auricular , transposición de las grandes arterias y defecto del cojín endocárdico (ECD). ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} Las mutaciones del gen Pitx2 se crean mediante empalme alternativo . La isoforma de Pitx2 importante para la cardiogénesis es Pitx2c. La falta de expresión de esta isoforma particular se correlaciona con estos defectos congénitos. Las mutaciones de Pitx2 reducen significativamente la actividad transcripcional de Pitx2 y la activación sinérgica entre Pitx2 y NKX2 (también importante para el desarrollo del corazón). ^{[ 26 ]} El amplio espectro fenotípico debido a la mutación de Pitx2 puede atribuirse a una variedad de factores que incluyen: diferentes antecedentes genéticos, modificadores epigenéticos y penetrancia tardía/completa. ^{[ 27 ]} La mutación de Pitx2 no se define como la causa de estos defectos cardíacos congénitos, pero actualmente se percibe como un factor de riesgo para su desarrollo. ^{[ 28 ]}

Los estudios también han demostrado que Pitx2 presenta un papel oncogénico que se correlaciona con pacientes que tienen adenocarcinoma de pulmón (LUAD). Pitx2 se sobreexpresó en LUAD en comparación con los tejidos normales adyacentes y se ha informado que aumenta los estadios clínicos del carcinoma y disminuye la supervivencia. Los pacientes con LUAD que presentaron niveles más altos de Pitx2 tuvieron una tasa de supervivencia general más baja en comparación con aquellos con niveles más bajos de Pitx2. El gen Pitx2 juega un papel en el adenocarcinoma de pulmón que depende de la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Al analizar los hallazgos experimentales de esta vía de señalización Wnt/β-catenina, un conjunto de datos de TCGA mostró que Pitx2 tenía una correlación positiva con WNT3A. Estos resultados sugieren que Pitx2 se une directamente a la región promotora de WNT3A, lo que aumenta la transcripción de WNT3A. Se ha informado que esta regulación transcripcional de WNT3A fomenta la migración y el proceso de infiltración del LUAD, lo que puede empeorar el pronóstico de los pacientes con LUAD. La inhibición experimental de Pixt2 suprimió el crecimiento tumoral del adenocarcinoma de pulmón (LUAD), lo que respalda la hipótesis de que Pixt2 está asociado con la tumorogénesis de diversos tipos de cáncer, en particular del adenocarcinoma de pulmón. Estos resultados sugieren que Pixt2 podría ser un biomarcador útil para pacientes con LUAD.

• PITX2+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .