Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Proteína de leucemia promielocítica

La proteína de la leucemia promielocítica ( PML ) (también conocida como MYL, RNF71, PP8675 o TRIM19 [ 5 ] ) es el producto proteico del gen PML . La proteína PML es una proteín...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La proteína de la leucemia promielocítica ( PML ) (también conocida como MYL, RNF71, PP8675 o TRIM19 [ 5 ] ) es el producto proteico del gen PML . La proteína PML es una proteína supresora de tumores necesaria para el ensamblaje de varias estructuras nucleares, llamadas cuerpos nucleares PML, que se forman entre la cromatina [ 5 ] del núcleo celular. Estos cuerpos nucleares están presentes en los núcleos de mamíferos, aproximadamente de 1 a 30 por núcleo celular. [ 5 ] Se sabe que los cuerpos nucleares PML tienen varias funciones celulares reguladoras, incluyendo la participación en la muerte celular programada , la estabilidad del genoma, efectos antivirales y el control de la división celular . [ 5 ] [ 6 ] La mutación o pérdida de PML, y la consiguiente desregulación de estos procesos, se ha implicado en una variedad de cánceres. [ 5 ]

Historia

La PML era poco comprendida hasta que fue descrita en los hallazgos de Grignani et al. en su estudio de 1996 sobre pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA). Se encontró que el cariotipo del 90% de los pacientes con LPA incluía una translocación recíproca, que resultaba en la fusión del gen que codifica el receptor alfa del ácido retinoico , RARA , del cromosoma 17 y el gen PML del cromosoma 15, que no había sido caracterizado previamente. Se demostró que el gen de oncofusión PML/RARalfa resultante alteraba la función normal de PML y RARalfa, inhibiendo así la diferenciación terminal de las células precursoras sanguíneas y permitiendo el mantenimiento de una reserva de células indiferenciadas para la progresión cancerosa. [ 7 ] Esta implicación del gen PML en un contexto patológico llevó a un mayor enfoque en el gen en los años posteriores.

Estructura

El gen PML tiene una longitud aproximada de 53 kilobases y se localiza en el brazo q del cromosoma 15. Consta de 10 exones que están sujetos a recombinación mediante empalme alternativo , lo que da lugar a más de 15 isoformas conocidas de la proteína PML . [ 8 ] [ 9 ] Si bien las isoformas varían en su dominio C-terminal , todas contienen un motivo TRIpartito codificado por los tres primeros exones del gen. [ 10 ] El motivo TRIpartito consta de un dedo de zinc RING , dos dominios de unión al zinc , denominados cajas B1 y B2, y un dominio de dimerización RBCC compuesto por dos dominios de hélice alfa enrollada. [ 9 ]

El gen PML está bajo control transcripcional, traduccional y postraduccional. La región promotora del gen contiene dianas de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), factores reguladores del interferón y la proteína p53, lo que indica la complejidad de su participación en las funciones celulares. [ 11 ] Además de la regulación mediante empalme alternativo, el producto proteico está sujeto a modificaciones postraduccionales como la acetilación y la fosforilación. El extremo C-terminal contiene residuos de serina que son fosforilados por quinasas de caseína, y hay varios residuos de tirosina y treonina que también pueden ser dianas de fosforilación. [ 9 ] La fosforilación de PML desencadena una modificación adicional a través de la unión de proteínas SUMO al dominio RING por la enzima conjugadora de SUMO UBC9 , [ 5 ] que ocurre de manera dependiente del ciclo celular. PML contiene un dominio de unión a SUMO necesario para su interacción con otras proteínas SUMOiladas como ella misma y muchas otras. [ 9 ] Tanto la ubiquitinación como la SUMOilación de la proteína PML pueden desencadenar su degradación en el proteasoma , proporcionando así un medio para modular la labilidad de la proteína PML dentro de la célula. [ 11 ]

La PML se traduce en el citoplasma de la célula, pero su extremo N contiene una señal de localización nuclear que provoca su importación al núcleo. [ 9 ] Dentro del núcleo, las proteínas PML sumoiladas se multimerizan entre sí mediante interacciones en el dominio RBCC. Esto forma una estructura anular que se une a la matriz nuclear, formando un cuerpo nuclear de PML (PML-NB) . El borde del multímero proteico anular presenta filamentos proteicos que se extienden desde el anillo y hacen contacto con las fibras de cromatina. [ 5 ] Esto mantiene la posición de los PML-NB dentro del núcleo, así como la estabilidad de la proteína. Cuando la cromatina se ve sometida a estrés, como durante la apoptosis, el PML-NB se vuelve inestable y los cuerpos de PML se redistribuyen en microestructuras. Estas microestructuras contienen proteína PML, pero no las numerosas proteínas interactivas normalmente asociadas con los PML-NB. [ 5 ] [ 12 ]

Los cuerpos nucleares PML no se distribuyen aleatoriamente por todo el núcleo, sino que se encuentran dentro de él y suelen estar asociados a otros cuerpos nucleares, como las manchas de empalme y los nucléolos , así como a regiones ricas en genes que se transcriben activamente . En particular, se ha demostrado que los cuerpos nucleares PML se asocian a genes como el grupo de genes MHC I , así como al gen p53. No está claro el significado exacto de esta asociación; sin embargo, la evidencia sugiere que los cuerpos nucleares PML podrían influir en la transcripción en estos sitios genéticos específicos. [ 13 ]

Función

Los cuerpos nucleares PML (PML-NB) desempeñan una amplia gama de funciones y un papel fundamental en la regulación celular. Ejercen sus diversas acciones mediante interacciones con distintas proteínas localizadas en los PML-NB. Se cree que la función bioquímica específica de los PML-NB podría consistir en actuar como ligasa E3 para la sumoilación de otras proteínas. [ 5 ] Sin embargo, su verdadera función aún no está clara, y se han propuesto varios modelos posibles para la función de los PML-NB, incluyendo el almacenamiento nuclear de proteínas, su función como plataforma de acumulación de otras proteínas para su modificación postraduccional, su participación directa en la transcripción y la regulación de la cromatina. [ 5 ]

Los PML-NB también desempeñan un papel en la regulación transcripcional . Se ha demostrado que los PML-NB aumentan la transcripción de algunos genes, mientras que reprimen la transcripción de otros. [ 5 ] Se ha sugerido que el mecanismo por el cual los PML-NB hacen esto es a través de procesos de remodelación de la cromatina, aunque esto no está claro. [ 5 ]

Debido a esta aparente contradicción, es posible que los cuerpos nucleares PML sean estructuras heterogéneas que tengan diferentes funciones según su ubicación dentro del núcleo, las proteínas con las que interactúan en un área específica del núcleo o las isoformas específicas de la proteína PML que los componen.

Además de esta regulación de la transcripción, las observaciones de los PML-NB han sugerido firmemente que el complejo proteico desempeña un papel en la mediación de las respuestas al daño del ADN . Por ejemplo, el número y el tamaño de los PML-NB aumentan a medida que aumentan las actividades de los sensores de daño del ADN ATM y ATR . Los cuerpos nucleares se localizan en el sitio del daño del ADN, donde posteriormente se localizan conjuntamente las proteínas asociadas con la reparación del ADN y la detención del ciclo celular . [ 5 ] [ 13 ] El propósito funcional de la interacción entre los PML-NB y los mecanismos de reparación del ADN sigue sin estar claro, pero parece improbable que tengan un papel en la reparación directa del ADN, debido a la colocalización de las proteínas de reparación del ADN y los PML-NB algún tiempo después de que el ADN haya sido dañado. Más bien, se piensa que los PML-NB pueden regular las respuestas al daño del ADN actuando como un sitio de almacenamiento para proteínas involucradas en la reparación del ADN, regulando la reparación directamente o mediando entre la reparación del ADN y las respuestas de los puntos de control. [ 5 ] Sin embargo, está claro que los PML-NB desempeñan un papel en la mediación de las respuestas de los puntos de control, en particular en la inducción de la apoptosis.

PML desempeña un papel importante tanto en las vías apoptóticas dependientes como independientes de p53 . PML activa p53 reclutando la proteína a un sitio PML-NBs y promoviendo su activación, al tiempo que inhibe reguladores de la proteína como MDM2 o HAUSP . [ 5 ] En las vías que no utilizan p53 para inducir la apoptosis, se ha demostrado que PML interactúa con CHK2 e induce su autofosforilación para activarse. [ 5 ] Además de estas dos vías apoptóticas, la apoptosis inducida por Fas depende de los PML-NBs para liberar la proteína FLICE-Associated huge protein , que luego se localiza en las mitocondrias para promover la activación de la Caspasa-8 . [ 5 ]

Más allá de la apoptosis, otros estudios han implicado a los PML-NB en la senescencia celular , particularmente en su inducción. [ 5 ] Se ha demostrado que participan en la formación de ciertas características de la cromatina de las células que experimentan senescencia, como los focos de heterocromatina asociados a la senescencia (SAHF), que se cree que suprimen la expresión de factores y genes promotores del crecimiento. La formación de estas características es el resultado de las chaperonas de histonas HIRA y ASF1, cuyas actividades de remodelación de la cromatina están mediadas por los PML-NB. HIRA se localiza en los PML-NB antes de que se produzca cualquier otra interacción con el ADN. [ 5 ]

Papel en el cáncer

Las mutaciones con pérdida de función de la proteína PML, particularmente las resultantes de la fusión del gen PML con el gen RARA en las leucemias promielocíticas agudas, están implicadas en la desregulación de varias vías apoptóticas supresoras de tumores, especialmente aquellas que dependen de p53, como se mencionó anteriormente. [ 5 ] [ 14 ] Por lo tanto, la pérdida de la función de PML confiere una ventaja de supervivencia y proliferación celular, impide la senescencia celular a través de la pérdida de SAHF y bloquea la diferenciación celular. [ 14 ]

Se ha observado que tanto en humanos como en ratones existe una mayor propensión a la formación de tumores tras la pérdida de la función de PML. La alteración de PML se produce en una amplia variedad de tipos de cáncer y da lugar a tumores más metastásicos y, por consiguiente, a peores pronósticos. [ 14 ] Se cree que, además de su importancia en las funciones apoptóticas, la inactivación de PML puede hacer que las células favorezcan la progresión tumoral al permitirles acumular daño genético adicional. Muchas proteínas implicadas en el mantenimiento de la estabilidad genómica dependen de los PML-NB para su localización, por lo que la pérdida de PML conlleva una disminución de la eficiencia de reparación dentro de la célula. [ 14 ]

función del ciclo celular

La distribución y concentración de PML-NB cambia a medida que la célula avanza por el ciclo celular . En la fase G0, hay pocos PML-NB sumoilados, pero su número aumenta a medida que la célula progresa a través de las etapas G1 a S y G2. Durante la condensación de la cromatina que ocurre durante la mitosis, la desumoilación de PML causa la disociación de muchos factores asociados, y las proteínas PML se autoagregan para formar unos pocos agregados grandes denominados acumulaciones mitóticas de proteínas PML (MAPP). [ 5 ] Además de los cambios en el número, los PML-NB también se asocian con diferentes proteínas a lo largo del ciclo y experimentan cambios bioquímicos significativos en su composición. [ 5 ]

Durante la fase S del ciclo celular, los complejos PML-NB se desintegran a medida que su andamiaje de cromatina cambia durante la replicación. La fragmentación física de los PML-NB en fragmentos más pequeños promueve la creación de más PML-NB que existen en G2; sin embargo, los niveles de expresión de la proteína PML no aumentan. [ 5 ] Se cree que esto podría servir para preservar la orientación de las cromátidas con las que se asocian los PML-NB, o para monitorear la integridad de las horquillas de replicación . [ 5 ]

Funciones antivirales

La transcripción de PML aumenta en presencia de interferón α/β y γ. Se cree que el aumento en el número de cuerpos nucleares PML (PML-NB) resultante de este incremento en la expresión de la proteína PML puede provocar el secuestro de proteínas virales en dichos cuerpos. De esta forma, el virus no puede utilizarlas. Las proteínas retenidas por los PML-NB se sumoilan , inactivando permanentemente los viriones. [ 6 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína de la leucemia promielocítica interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000140464 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000036986 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Bernardi R, Pandolfi PP (diciembre de 2007). "Estructura, dinámica y funciones de los cuerpos nucleares de la leucemia promielocítica". Nature Reviews. Biología celular molecular . 8 (12): 1006– 16. doi : 10.1038/nrm2277 . PMID 17928811 . S2CID 8623635 .  
  6. 1 2 Sahin U, Lallemand-Breitenbach V, de Thé H (noviembre de 2014). "Cuerpos nucleares PML: regulación, función y perspectivas terapéuticas". The Journal of Pathology . 234 (3): 289– 91. doi : 10.1002/path.4426 . PMID 25138686 . S2CID 34066050 .  
  7. ↑ Grignani F, Testa U, Rogaia D, Ferrucci PF, Samoggia P, Pinto A, Aldinucci D, Gelmetti V, Fagioli M, Alcalay M, Seeler J, Grignani F, Nicoletti I, Peschle C, Pelicci PG (septiembre de 1996). "Los efectos sobre la diferenciación de la proteína PML/RARalfa de la leucemia promielocítica dependen de la fusión de los dominios de dimerización de la proteína PML y de unión al ADN de RARalfa" . The EMBO Journal . 15 (18): 4949–58 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00875.x . PMC 452232. PMID 8890168 .  
  8. ↑ "PML leucemia promielocítica [ Homo sapiens (humano) ] - Gene - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de diciembre de 2016 .
  9. 1 2 3 4 5 Pearson M, Pelicci PG (2001). "Interacción de PML con p53 y su papel en la apoptosis y la senescencia replicativa" . Oncogene . 20 (49): 7250– 6. doi : 10.1038/sj.onc.1204856 . PMID 11704853 . 
  10. ↑ Tang MK, Liang YJ, Chan JY, Wong SW, Chen E, Yao Y, Gan J, Xiao L, Leung HC, Kung HF, Wang H, Lee KK (2013-03-21). "La proteína de la leucemia promielocítica (PML) desempeña funciones importantes en la regulación de la adhesión, morfología, proliferación y migración celular" . PLOS ONE . 8 (3) e59477. Bibcode : 2013PLoSO...859477T . doi : 10.1371/journal.pone.0059477 . PMC 3605454. PMID 23555679 .  
  11. 1 2 Zhou W, Bao S (marzo de 2014). "Señalización mediada por PML y su papel en las células madre cancerosas" . Oncogene . 33 (12): 1475– 84. doi : 10.1038/onc.2013.111 . PMID 23563177 . 
  12. ↑ Ching RW, Dellaire G, Eskiw CH, Bazett-Jones DP (marzo de 2005). "Cuerpos PML: ¿un lugar de encuentro para loci genómicos?". Journal of Cell Science . 118 (Pt 5): 847– 54. doi : 10.1242/jcs.01700 . PMID 15731002. S2CID 9065789 .  
  13. 1 2 Dellaire G, Bazett-Jones DP (septiembre de 2004). "Cuerpos nucleares PML: sensores dinámicos de daño en el ADN y estrés celular". BioEssays . 26 ( 9): 963– 77. doi : 10.1002/bies.20089 . PMID 15351967. S2CID 25929452 .  
  14. 1 2 3 4 Gurrieri C, Capodieci P, Bernardi R, Scaglioni PP, Nafa K, Rush LJ, Verbel DA, Cordon-Cardo C, Pandolfi PP (febrero de 2004). "Pérdida del supresor tumoral PML en cánceres humanos de múltiples orígenes histológicos" . Journal of the National Cancer Institute . 96 (4): 269– 79. doi : 10.1093/jnci/djh043 . PMID 14970276 . 
  15. ↑ Kojic S, Medeot E, Guccione E, Krmac H, Zara I, Martinelli V, Valle G, Faulkner G (mayo de 2004). "La proteína Ankrd2, un vínculo entre el sarcómero y el núcleo en el músculo esquelético". Journal of Molecular Biology . 339 (2): 313– 25. doi : 10.1016/j.jmb.2004.03.071 . PMID 15136035 . 
  16. 1 2 Zhong S, Delva L, Rachez C, Cenciarelli C, Gandini D, Zhang H, Kalantry S, Freedman LP, Pandolfi PP (noviembre de 1999). "Un complejo de transcripción supresor del crecimiento tumoral dependiente de RA es el objetivo de las oncoproteínas PML-RARalfa y T18". Nature Genetics . 23 (3): 287– 95. doi : 10.1038/15463 . PMID 10610177 . S2CID 23613492 .  
  17. ^ Matsuzaki K, Minami T, Tojo M, Honda Y, Saitoh N, Nagahiro S, Saya H, Nakao M (marzo de 2003) . "Los cuerpos nucleares de PML participan en la respuesta del suero celular" . De genes a células . 8 (3): 275– 86. doi : 10.1046/j.1365-2443.2003.00632.x . PMID 12622724 . S2CID 9697837 .  
  18. ↑ Doucas V, Tini M, Egan DA, Evans RM (marzo de 1999). "La modulación de la función de la proteína de unión a CREB por la oncoproteína promielocítica (PML) sugiere un papel para los cuerpos nucleares en la señalización hormonal" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (6): 2627–32 . Bibcode : 1999PNAS...96.2627D . doi : 10.1073/pnas.96.6.2627 . PMC 15819. PMID 10077561 .  
  19. ↑ Marcello A, Ferrari A, Pellegrini V, Pegoraro G, Lusic M, Beltram F, Giacca M (mayo de 2003). "Reclutamiento de la ciclina T1 humana a los cuerpos nucleares mediante interacción directa con la proteína PML" . The EMBO Journal . 22 (9): 2156–66 . doi : 10.1093/emboj/cdg205 . PMC 156077. PMID 12727882 .  
  20. ↑ Ishov AM, Sotnikov AG, Negorev D, Vladimirova OV, Neff N, Kamitani T, Yeh ET, Strauss JF, Maul GG (octubre de 1999). "PML es fundamental para la formación de ND10 y recluta la proteína daxx que interactúa con PML a esta estructura nuclear cuando es modificada por SUMO-1" . The Journal of Cell Biology . 147 (2): 221–34 . doi : 10.1083/jcb.147.2.221 . PMC 2174231. PMID 10525530 .  
  21. ↑ Li H, Leo C, Zhu J, Wu X, O'Neil J, Park EJ, Chen JD (marzo de 2000). "Secuestro e inhibición de la represión transcripcional mediada por Daxx por PML" . Biología Molecular y Celular . 20 (5): 1784– 96. doi : 10.1128/mcb.20.5.1784-1796.2000 . PMC 85360. PMID 10669754 .  
  22. ↑ Lehembre F, Müller S, Pandolfi PP, Dejean A (enero de 2001). "Regulación de la actividad transcripcional de Pax3 por PML modificado por SUMO-1". Oncogene . 20 ( 1): 1– 9. doi : 10.1038/sj.onc.1204063 . PMID 11244500. S2CID 23610476 .  
  23. ^ Zhong S, Salomoni P, Ronchetti S, Guo A, Ruggero D, Pandolfi PP (febrero de 2000). "La proteína de la leucemia promielocítica (PML) y Daxx participan en una nueva vía nuclear para la apoptosis" . La Revista de Medicina Experimental . 191 (4): 631– 40. doi : 10.1084/jem.191.4.631 . PMC 2195846 . PMID 10684855 .  
  24. ↑ Tsuzuki S, Towatari M, Saito H, Enver T (septiembre de 2000). "Potenciación de la actividad de GATA-2 a través de interacciones con la proteína de la leucemia promielocítica (PML) y la oncoproteína alfa del receptor de ácido retinoico PML generada por t(15;17)" . Biología molecular y celular . 20 (17): 6276–86 . doi : 10.1128/mcb.20.17.6276-6286.2000 . PMC 86102. PMID 10938104 .  
  25. 1 2 3 4 5 Khan MM, Nomura T, Kim H, Kaul SC, Wadhwa R, Shinagawa T, Ichikawa-Iwata E, Zhong S, Pandolfi PP, Ishii S (junio de 2001). "Función de PML y PML-RARalpha en la represión transcripcional mediada por Mad" . Molecular Cell . 7 (6): 1233– 43. doi : 10.1016/s1097-2765(01)00257-x . PMID 11430826 . 
  26. 1 2 Wu WS, Vallian S, Seto E, Yang WM, Edmondson D, Roth S, Chang KS (abril de 2001). " El supresor del crecimiento PML reprime la transcripción mediante la interacción funcional y física con las histonas deacetilasas" . Biología molecular y celular . 21 (7): 2259– 68. doi : 10.1128/MCB.21.7.2259-2268.2001 . PMC 86860. PMID 11259576 .  
  27. ↑ Topcu Z, Mack DL, Hromas RA, Borden KL (noviembre de 1999). "La proteína de la leucemia promielocítica PML interactúa con la proteína homeodominio rica en prolina PRH: un RING puede vincular la hematopoyesis y el control del crecimiento". Oncogene . 18 ( 50): 7091–100 . doi : 10.1038/sj.onc.1203201 . PMID 10597310. S2CID 24305691 .  
  28. ↑ Shin J, Park B, Cho S, Lee S, Kim Y, Lee SO, Cho K, Lee S, Jin BS, Ahn JH, Choi EJ, Ahn K (septiembre de 2004). "La leucemia promielocítica es un inhibidor directo de la proteína quinasa activada por mitógeno SAPK2/p38" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (39): 40994–1003 . doi : 10.1074/jbc.M407369200 . PMID 15273249 . 
  29. ↑ Dahle Ø, Bakke O, Gabrielsen OS (julio de 2004). "c-Myb se asocia con PML en cuerpos nucleares en células hematopoyéticas". Experimental Cell Research . 297 (1): 118–26 . doi : 10.1016/j.yexcr.2004.03.014 . PMID 15194430 . 
  30. 1 2 Kurki S, Latonen L, Laiho M (octubre de 2003). "El estrés celular y el daño al ADN provocan complejos Mdm2, p53 y PML temporalmente distintos y una relocalización nuclear específica del daño" . Journal of Cell Science . 116 (Pt 19): 3917–25 . doi : 10.1242/jcs.00714 . PMID 12915590 . 
  31. 1 2 Bernardi R, Scaglioni PP, Bergmann S, Horn HF, Vousden KH, Pandolfi PP (julio de 2004). "PML regula la estabilidad de p53 secuestrando Mdm2 al nucléolo". Nature Cell Biology . 6 (7): 665– 72. doi : 10.1038/ncb1147 . PMID 15195100. S2CID 26281860 .  
  32. ↑ Zhu H, Wu L, Maki CG (diciembre de 2003). "MDM2 y la leucemia promielocítica se antagonizan entre sí a través de su interacción directa con p53" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (49): 49286–92 . doi : 10.1074/jbc.M308302200 . PMID 14507915 . 
  33. ↑ Wei X, Yu ZK, Ramalingam A, Grossman SR, Yu JH, Bloch DB, Maki CG (agosto de 2003). "Interacciones físicas y funcionales entre PML y MDM2" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (31): 29288–97 . doi : 10.1074/jbc.M212215200 . PMID 12759344 . 
  34. ↑ Wu WS, Xu ZX, Ran R, Meng F, Chang KS (mayo de 2002). "La proteína de la leucemia promielocítica PML inhibe la transcripción mediada por Nur77 a través de interacciones funcionales específicas". Oncogene . 21 ( 24): 3925–33 . doi : 10.1038/sj.onc.1205491 . PMID 12032831. S2CID 23367035 .  
  35. ↑ Hong SH, Yang Z, Privalsky ML (noviembre de 2001). "El trióxido de arsénico es un potente inhibidor de la interacción del correpresor SMRT con sus socios de factores de transcripción, incluida la oncoproteína alfa del receptor de ácido retinoico PML que se encuentra en la leucemia promielocítica aguda humana" . Biología molecular y celular . 21 (21): 7172–82 . doi : 10.1128/MCB.21.21.7172-7182.2001 . PMC 99892. PMID 11585900 .  
  36. ↑ Fogal V, Gostissa M, Sandy P, Zacchi P, Sternsdorf T, Jensen K, Pandolfi PP, Will H, Schneider C, Del Sal G (noviembre de 2000). "Regulación de la actividad de p53 en cuerpos nucleares por una isoforma específica de PML" . The EMBO Journal . 19 (22): 6185–95 . doi : 10.1093/emboj/19.22.6185 . PMC 305840. PMID 11080164 .  
  37. ^ Guo A, Salomoni P, Luo J, Shih A, Zhong S, Gu W, Pandolfi PP (octubre de 2000). "La función de PML en la apoptosis dependiente de p53". Biología celular de la naturaleza . 2 (10): 730– 6. doi : 10.1038/35036365 . PMID 11025664 . S2CID 13480833 .  
  38. ↑ Alcalay M, Tomassoni L, Colombo E, Stoldt S, Grignani F, Fagioli M, Szekely L, Helin K, Pelicci PG (febrero de 1998). "El producto del gen de la leucemia promielocítica (PML) forma complejos estables con la proteína del retinoblastoma" . Biología molecular y celular . 18 (2): 1084–93 . doi : 10.1128/mcb.18.2.1084 . PMC 108821. PMID 9448006 .  
  39. ↑ Kawasaki A, Matsumura I, Kataoka Y, Takigawa E, Nakajima K, Kanakura Y (mayo de 2003). "Efectos opuestos de PML y PML/RAR alfa sobre la actividad de STAT3" . Blood . 101 (9): 3668–73 . doi : 10.1182/blood-2002-08-2474 . PMID 12506013 . 
  40. ↑ Lin DY, Shih HM (julio de 2002). "Función esencial de la proteína de microesfera de 58 kDa en la modulación de la represión transcripcional dependiente de Daxx, revelada por el secuestro nucleolar" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (28): 25446–56 . doi : 10.1074/jbc.M200633200 . PMID 11948183 . 
  41. ↑ Kamitani T, Nguyen HP, Kito K, Fukuda-Kamitani T, Yeh ET (febrero de 1998). "Modificación covalente de PML por la familia sentrina de proteínas similares a la ubiquitina" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (6): 3117–20 . doi : 10.1074/jbc.273.6.3117 . PMID 9452416 . 
  42. ↑ Vallian S, Chin KV, Chang KS (diciembre de 1998). "La proteína de la leucemia promielocítica interactúa con Sp1 e inhibe su transactivación del promotor del receptor del factor de crecimiento epidérmico" . Biología molecular y celular . 18 (12): 7147–56 . doi : 10.1128/MCB.18.12.7147 . PMC 109296. PMID 9819401 .  
  43. ↑ Xu ZX, Timanova-Atanasova A, Zhao RX, Chang KS (junio de 2003). "PML se colocaliza con la proteína TopBP1 de respuesta al daño del ADN y la estabiliza" . Biología Molecular y Celular . 23 (12): 4247–56 . doi : 10.1128/mcb.23.12.4247-4256.2003 . PMC 156140. PMID 12773567 .  
  44. ↑ Takahashi H, Hatakeyama S, Saitoh H, Nakayama KI (febrero de 2005). "La actividad de unión no covalente de SUMO-1 de la timidina ADN glicosilasa (TDG) es necesaria para su modificación por SUMO-1 y la colocalización con la proteína de la leucemia promielocítica" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (7): 5611–21 . doi : 10.1074/jbc.M408130200 . PMID 15569683 . 
  45. ↑ Koken MH, Reid A, Quignon F, Chelbi-Alix MK, Davies JM, Kabarowski JH, Zhu J, Dong S, Chen S, Chen Z, Tan CC, Licht J, Waxman S, de Thé H, Zelent A (septiembre de 1997). "Los socios de fusión del receptor alfa del ácido retinoico asociado a la leucemia, PML y PLZF, se heterodimerizan y se colocalizan en cuerpos nucleares" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (19): 10255– 60. Bibcode : 1997PNAS...9410255K . doi : 10.1073/pnas.94.19.10255 . PMC 23349. PMID 9294197 .  
  46. 1 2 3 Miki T, Zhao Z, Lee CC (julio de 2016). "Organización interactiva de los reguladores centrales circadianos PER2, BMAL1, CLOCK y PML" . Scientific Reports . 6 29174. Bibcode : 2016NatSR...629174M . doi : 10.1038/srep29174 . PMC 4935866. PMID 27383066 .  

Lecturas adicionales

  • Zhong S, Salomoni P, Pandolfi PP (mayo de 2000). "El papel transcripcional de PML y el cuerpo nuclear". Nature Cell Biology . 2 (5): E85–90. doi : 10.1038/35010583 . PMID 10806494. S2CID 29658009 .  
  • Jensen K, Shiels C, Freemont PS (octubre de 2001). "Isoformas de la proteína PML y el motivo RBCC/TRIM". Oncogene . 20 (49): 7223– 33. doi : 10.1038/sj.onc.1204765 . PMID 11704850. S2CID 20742364 .  
  • Pearson M, Pelicci PG (octubre de 2001). "Interacción de PML con p53 y su papel en la apoptosis y la senescencia replicativa" . Oncogene . 20 (49): 7250–6 . doi : 10.1038/sj.onc.1204856 . PMID 11704853 . 
  • Salomoni P, Pandolfi PP (enero de 2002). "El papel de PML en la supresión tumoral" . Cell . 108 (2): 165–70 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00626-8 . PMID 11832207 . 
  • Combes R, Balls M, Bansil L, Barratt M, Bell D, Botham P, Broadhead C, Clothier R, George E, Fentem J, Jackson M, Indans I, Loizu G, Navaratnam V, Pentreath V, Phillips B, Stemplewski H, Stewart J (2002). "Una evaluación del progreso en el uso de alternativas en las pruebas de toxicidad desde la publicación del informe del segundo Comité de Toxicidad FRAME (1991)" . Alternatives to Laboratory Animals . 30 (4): 365– 406. doi : 10.1177/026119290203000403 . PMID 12234245. S2CID 26326825 .  
  • Bernardi R, Pandolfi PP (diciembre de 2003). "Papel de PML y del cuerpo nuclear PML en el control de la muerte celular programada" . Oncogene . 22 (56): 9048– 57. doi : 10.1038/sj.onc.1207106 . PMID 14663483 . 
  • Beez S, Demmer P, Puccetti E (2012). "Dirigiendo las proteínas de fusión asociadas a la leucemia promielocítica aguda PML/RARα y PLZF/RARα con péptidos interferentes" . PLOS ONE . 7 (11) e48636. Bibcode : 2012PLoSO...748636B . doi : 10.1371/journal.pone.0048636 . PMC 3494703. PMID 23152790 .