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receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas

El receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas ( PPAR-γ o PPARG ), también conocido como receptor de resistencia a la insulina inversa a la glitazona , o NR1C3 (re...

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El receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas ( PPAR-γ o PPARG ), también conocido como receptor de resistencia a la insulina inversa a la glitazona , o NR1C3 (receptor nuclear subfamilia 1, grupo C, miembro 3) es un receptor nuclear de tipo II que funciona como factor de transcripción y que en humanos está codificado por el gen PPARG . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Distribución tisular

El PPARG está presente principalmente en el tejido adiposo , el colon y los macrófagos. Se detectan dos isoformas de PPARG en humanos y ratones: PPAR-γ1 (presente en casi todos los tejidos excepto el músculo) y PPAR-γ2 (presente principalmente en el tejido adiposo y el intestino). [ 8 ] [ 9 ]

expresión génica

Este gen codifica un miembro de la subfamilia de receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Los PPAR forman heterodímeros con los receptores de retinoides X (RXR) y estos heterodímeros regulan la transcripción de diversos genes. Se conocen tres subtipos de PPAR: PPAR-alfa , PPAR-delta y PPAR-gamma. La proteína codificada por este gen es PPAR-gamma y es un regulador de la diferenciación de adipocitos . Se han descrito variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas . [ 10 ]

La actividad de PPARG puede regularse mediante fosforilación a través de la vía MEK/ERK. Esta modificación disminuye la actividad transcripcional de PPARG y conduce a modificaciones genéticas diabéticas, lo que resulta en insensibilidad a la insulina. Por ejemplo, la fosforilación de la serina 112 inhibe la función de PPARG y aumenta el potencial adipogénico de los fibroblastos. [ 11 ]

Función

PPARG regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa. Los genes activados por PPARG estimulan la captación de lípidos y la adipogénesis por las células adiposas. Los ratones con deficiencia de PPARG carecen de tejido adiposo, lo que establece a PPARG como un regulador maestro de la diferenciación de los adipocitos . [ 12 ]

PPARG aumenta la sensibilidad a la insulina al mejorar el almacenamiento de ácidos grasos en las células adiposas (reduciendo la lipotoxicidad ), al mejorar la liberación de adiponectina de las células adiposas, al inducir FGF21 , [ 12 ] y al mejorar la producción de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato a través de la regulación positiva de la enzima CD38 . [ 13 ]

PPARG promueve la activación antiinflamatoria de macrófagos M2 en ratones. [ 14 ]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β . [ 15 ]

Muchos agentes que ocurren de forma natural se unen directamente a PPAR gamma y lo activan. Estos agentes incluyen varios ácidos grasos poliinsaturados como el ácido araquidónico y metabolitos del ácido araquidónico como ciertos miembros de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , por ejemplo, 5-oxo-15( S )-HETE y 5-oxo-ETE o la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico que incluye 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15( S )-HpETE, [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), [ 19 ] su metabolito THC-COOH y su análogo sintético ácido ajulémico (AJA). [ 20 ] La activación de PPAR gamma por estos y otros ligandos puede ser responsable de la inhibición del crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama, gástrico, pulmonar, de próstata y otros cánceres humanos cultivados. [ 21 ] [ 22 ]

Durante la embriogénesis, PPARG se expresa sustancialmente por primera vez en la almohadilla de grasa parda interescapular. [ 23 ] La depleción de PPARG dará lugar a letalidad embrionaria en E10.5, debido a anomalías vasculares en la placenta, con falta de permeación de los vasos sanguíneos fetales y dilatación y ruptura de los senos sanguíneos maternos. [ 24 ] La expresión de PPARG puede detectarse en la placenta tan pronto como en E8.5 y durante el resto de la gestación, localizada principalmente en la célula trofoblástica primaria en la placenta humana. [ 23 ] PPARG es necesario para la diferenciación epitelial del tejido trofoblástico, que es fundamental para la vascularización adecuada de la placenta. Los agonistas de PPARG inhiben la invasión del citotrofoblasto extravelloso. PPARG también es necesario para la acumulación de gotas lipídicas por la placenta. [ 11 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas interactúa con:

Investigación

Los agonistas de PPAR-gamma se han utilizado en el tratamiento de la hiperlipidemia y la hiperglucemia . [ 35 ] [ 36 ]

Muchos fármacos sensibilizadores a la insulina (en concreto, las tiazolidinedionas ) utilizados en el tratamiento de la diabetes activan el PPARG como medio para reducir la glucosa sérica sin aumentar la secreción de insulina pancreática. La activación del PPARG es más eficaz para la resistencia a la insulina del músculo esquelético que para la resistencia a la insulina del hígado. [ 37 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .