PRDM12

La proteína PRDM12, con dominio PR y dedo de zinc, es una proteína codificada en humanos por el gen PRDM12 . Este gen se activa normalmente durante el desarrollo de las células nerviosas sensibles al dolor. Las personas con mutaciones homocigotas del gen PRDM12 presentan insensibilidad congénita al dolor (CIP). ^{[ 5 ] [ 6 ]} PRDM12 forma parte de un complejo proteico mayor que controla indirectamente la expresión génica mediante la metilación de histonas. ^{[ 7 ] [ 8 ]} La actividad de este complejo proteico regula la estructura de las histonas para controlar la expresión génica. ^{[ 9 ]}

La isoforma de proteína humana está compuesta por 367 aminoácidos que contienen un dominio PR (relacionado con el dominio SET metiltransferasa ), 3 dedos de zinc y un tracto de polialanina C-terminal . ^{[ 5 ]}

PRDM12 influye en el desarrollo de las células nerviosas que intervienen en la percepción y sensación del dolor, lo que representa una importante ventaja evolutiva. En humanos, las mutaciones en el gen PRDM12 pueden causar la pérdida de la percepción del dolor debido a defectos en el desarrollo de las neuronas sensoriales. ^{[ 10 ]} También presenta diversas interacciones y efectos sobre varias proteínas. En vertebrados, PRDM12 reprime directamente los genes DBX1 y NKX6 . Se cree que esto se logra mediante la utilización de G9a , una potente metiltransferasa de H3K9. El resultado de la interacción de represión cruzada de PRDM12 con los genes DBX1 y NKX6 es que PRDM12 actúa parcialmente como promotor de las interneuronas V1 (esenciales para la locomoción de los vertebrados). ^{[ 11 ]} Es un miembro del grupo de dedos de zinc de la familia PR que contienen el dominio, "que parecen funcionar como reguladores negativos de la oncogénesis e incluyen los genes asociados a tumores MDS1-EVI1 , RIZ , BLIMP1 , MEL1 y PFM1 . Por lo tanto, PRDM12 representa un candidato atractivo para gen supresor de tumores dentro de la región CDR [región comúnmente delecionada] del cromosoma derivado 9 (der(9))". ^{[ 12 ]} Se ha descubierto que varios miembros de la familia PRDM actúan como supresores de tumores o como factores que impulsan procesos oncogénicos en enfermedades humanas, específicamente y sobre todo en cánceres sólidos y neoplasias hematológicas. Se espera que estudios posteriores puedan revelar genes diana de las proteínas PRDM para lograr una mayor comprensión de las funciones de la familia PRDM. ^{[ 13 ]} En embriones de Xenopus , la expresión de PRDM12 "se localizó parcialmente junto con las regiones de expresión lateral" de los genes SIX1 , PAX3 , ISLET1 y PAX6 , pero no con las de los genes FOXD3 y SIX3 . En los casos en que se sobreexpresó BMP4 , los embriones mostraron un aumento en la expresión de PRDM12. Los datos indicaron que la regulación de la expresión de PRDM12 en embriones de Xenopus estaba controlada por la señalización de BMP y Wnt . ^{[ 14 ]}

PRDM12 codifica una proteína que regula la vía neurológica a través de la cual se percibe el dolor, conocida como proteína de dedo de zinc del dominio PR 12. ^{[ 15 ]} La proteína desempeña un papel vital en la regulación de la dimetilación de la histona H3-K9. ^{[ 14 ] [ 16 ]} La proteína PRDM12 también afecta directamente el desarrollo de las terminaciones nerviosas. La proteína se sintetiza en el mismo punto de desarrollo que las neuronas que perciben el dolor y el crecimiento de ambas está vinculado. ^{[ 6 ]} La mutación de este gen da como resultado una proteína no funcional, lo que a su vez causa una falla en el desarrollo de las terminaciones nerviosas que perciben el dolor y un organismo sin sensibilidad al dolor. ^{[ 17 ]} Esta falta de terminaciones nerviosas que perciben el dolor puede causar graves daños al individuo, ya que no puede percibir cuando se lesiona por algo como una estufa caliente en el ojo o una fractura de hueso. ^{[ 6 ]} También se ha descubierto que la proteína PRDM12 es un supresor tumoral para la leucemia mieloide crónica. ^{[ 12 ]} La proteína controla la expresión génica modificando la cromatina. ^{[ 17 ]} Las PRDM como familia tienden a requerir ayuda enzimática para modificar las histonas, con algunas excepciones. ^{[ 18 ]}  

En los seres humanos, las mutaciones en el gen PRDM12 pueden causar pérdida de la percepción del dolor debido a defectos en el desarrollo de las neuronas sensoriales. ^{[ 10 ]} Existen varias enfermedades y afecciones que pueden resultar de mutaciones en el gen PRDM12.

La insensibilidad congénita al dolor (CIP) se caracteriza por la incapacidad de sentir dolor. ^{[ 19 ]} Esta es una condición rara que está presente al nacer debido a la falta o mal funcionamiento de los nociceptores. ^{[ 19 ]} Hay tres genes diferentes que pueden mutar para causar CIP. Primero, una mutación en el SCN9A hace que sea imposible que los nociceptores respondan a estímulos dañinos porque hace que el gen pierda su función. ^{[ 19 ]} Segundo, una mutación en el NTRK1 causa una pérdida de función para el gen y conduce a una falla en el desarrollo de los nociceptores. ^{[ 19 ]} Finalmente, los investigadores han identificado 10 mutaciones homocigotas en PRDM12 que parecían estar vinculadas a esta condición. ^{[ 17 ]} Investigaciones anteriores han demostrado que PRDM12 está involucrado en la modificación de la cromatina. ^{[ 17 ]} La cromatina puede activar y desactivar genes uniéndose a los cromosomas y actuando como un interruptor epigenético. ^{[ 17 ]} La cromatina juega un papel fundamental en el desarrollo neuronal, por lo que los investigadores plantearon la hipótesis de que las mutaciones en el gen PRDM12 impiden que los nociceptores y las fibras nerviosas se desarrollen con normalidad.  ^{[ 17 ]} Posteriormente, estudiaron biopsias nerviosas de pacientes con esta afección y descubrieron que los pacientes afectados carecen de fibras nerviosas sensibles al dolor en las piernas, o solo tienen la mitad de la cantidad que deberían tener. ^{[ 17 ]}

Otra afección causada por mutaciones en el gen PRDM12 es la neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo VIII. La HSAN VIII es un trastorno hereditario autosómico recesivo muy raro que también comienza al nacer y se caracteriza por la incapacidad de sentir dolor y la incapacidad de sudar ( anhidrosis ). La anhidrosis puede causar episodios frecuentes de temperatura corporal alta o fiebre alta. Otros signos de esta afección pueden incluir pérdida temprana de dientes, lesiones graves de tejidos blandos, caries dentales y abscesos submucosos, hipomineralización de la primaria y osteomielitis mandibular . ^{[ 20 ]} El funcionamiento anormal de los nervios sensoriales es lo que causa la pérdida sensorial en los pacientes con esta afección.  

Una tercera afección que puede ser causada por una mutación en el gen PRDM12 es el síndrome de excoriación facial media en niños pequeños (MiTES). ^{[ 21 ]} El MiTES es una afección recientemente descubierta que se ha reportado en tres niños no emparentados. ^{[ 21 ]} El rascado persistente alrededor de la nariz y los ojos desde el primer año de vida produce heridas profundas y cicatriciales en los pacientes con esta afección. ^{[ 21 ]} Los médicos dicen que debido a estas heridas, es fácil confundir esta afección con maltrato infantil. ^{[ 21 ]} Los investigadores encontraron que cuatro de los cinco pacientes con MiTES tienen las mismas mutaciones autosómicas recesivas en el gen PRDM12 que causan HSAN VIII. ^{[ 21 ]}

Los miembros de la familia PRDM se han relacionado con la sobreexpresión, el empalme epigenético, la deleción o las mutaciones en diversos tipos de cáncer. ^{[ 22 ]} En particular, se ha descubierto que PRDM12 desempeña un papel en la leucemia mieloide crónica , un trastorno clonal de células madre. ^{[ 23 ]} Los investigadores mapearon las microdeleciones e identificaron una región mínima común delecionada. ^{[ 23 ]} Dentro de esta región común delecionada se encontraba el gen PRDM12. ^{[ 23 ]} Dado que la familia PRDM parece incluir genes supresores de tumores y funciona como regulador negativo de la oncogénesis, PRDM12 representa un gen supresor de tumores candidato ideal para la leucemia mieloide crónica. ^{[ 23 ]}