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Proteína quinasa C tipo zeta

La proteína quinasa C zeta ( PKCζ ), también conocida como PRKCZ , es una proteína humana codificada por el gen PRKCZ . Este gen codifica al menos dos transcripciones alternativ...

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La proteína quinasa C zeta ( PKCζ ), también conocida como PRKCZ , es una proteína humana codificada por el gen PRKCZ . Este gen codifica al menos dos transcripciones alternativas: la PKCζ completa y una forma truncada en el extremo N-terminal, PKMζ . Se cree que PKMζ es responsable del mantenimiento de la memoria a largo plazo en el cerebro. [ 5 ] La importancia de PKCζ en la creación y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo fue descrita por primera vez por Todd Sacktor y sus colegas del Centro Médico SUNY Downstate en 1993. [ 6 ]

Estructura

La PKC-zeta posee un dominio regulador N-terminal , seguido de una región bisagra y un dominio catalítico C-terminal . Los segundos mensajeros estimulan las PKC uniéndose al dominio regulador, translocando la enzima del citosol a la membrana y produciendo un cambio conformacional que elimina la autoinhibición de la actividad catalítica de la proteína quinasa PKC . La PKM-zeta, una isoforma de PKC-zeta específica del cerebro generada a partir de un transcrito alternativo, carece de la región reguladora de la PKC-zeta de longitud completa y, por lo tanto, es constitutivamente activa. [ 7 ]

PKMζ es el dominio catalítico independiente de PKCζ y, al carecer del dominio regulador autoinhibitorio de la PKCζ completa, es constitutivamente y persistentemente activo, sin necesidad de un segundo mensajero. Originalmente se pensó que era un producto de escisión de la PKCζ completa, una isoforma atípica de la proteína quinasa C (PKC). Al igual que otras isoformas de PKC, PKCζ es una serina/treonina quinasa que añade grupos fosfato a las proteínas diana . Es atípica porque, a diferencia de otras isoformas de PKC, PKCζ no requiere calcio ni diacilglicerol (DAG) para activarse, sino que depende de un segundo mensajero diferente, presumiblemente generado a través de una vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3-quinasa). Ahora se sabe que PKMζ no es el resultado de la escisión de PKCζ de longitud completa, sino que, en el cerebro de los mamíferos, se traduce a partir de su propio ARNm específico del cerebro , que es transcrito por un promotor interno dentro del gen PKCζ. [ 7 ] El promotor de PKCζ de longitud completa está en gran medida inactivo en el prosencéfalo , por lo que PKMζ es la forma dominante de ζ en el prosencéfalo y la única PKM que se traduce a partir de su propio ARNm.

Función

PKCζ

Las isoformas atípicas de PKC (aPKC) [zeta (esta enzima) y lambda/iota ] desempeñan funciones importantes en el transporte de glucosa estimulado por insulina . Los adipocitos humanos contienen PKC-zeta, en lugar de PKC-lambda/iota, como su principal aPKC. La inhibición de la enzima PKCζ inhibe el transporte de glucosa estimulado por insulina, mientras que la activación de PKCζ aumenta dicho transporte. [ 8 ]

PKMζ

Se cree que PKMζ es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP). [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] La LTP es uno de los principales mecanismos celulares que se consideran ampliamente subyacentes al aprendizaje y la memoria . [ 12 ] Esta teoría surgió de la observación de que PKMζ perfundido en neuronas causa potenciación sináptica, y los inhibidores selectivos de PKMζ como el péptido inhibidor zeta (ZIP), cuando se aplican en el baño una hora después de la tetanización, inhiben la fase tardía o el mantenimiento de la LTP. Por lo tanto, se pensó que PKMζ era tanto necesario como suficiente para mantener la LTP. Trabajos posteriores mostraron que la inhibición de PKMζ revertía el mantenimiento de la LTP cuando se aplicaba hasta 5 horas después de que se indujera la LTP en cortes de hipocampo , y después de 22 horas in vivo . La inhibición de PKMζ en animales en comportamiento eliminó recuerdos espaciales a largo plazo en el hipocampo de hasta un mes de antigüedad, sin afectar los recuerdos espaciales a corto plazo, [ 11 ] y eliminó recuerdos a largo plazo para el condicionamiento del miedo y la evitación inhibitoria en la amígdala basolateral . [ 13 ] Cuando se inyectó ZIP en las cortezas sensoriomotoras de ratas , eliminó recuerdos musculares para una tarea, incluso después de varias semanas de entrenamiento. [ 14 ] PKMζ puede formar un bucle de retroalimentación positiva auto-perpetuante que puede persistir durante meses para mantener recuerdos a muy largo plazo. [ 5 ]

En la neocorteza , considerada el lugar de almacenamiento de la mayoría de las memorias a largo plazo, la inhibición de PKMζ borró las memorias asociativas de aversión gustativa condicionada en la corteza insular , hasta 3 meses después del entrenamiento. [ 15 ] [ 16 ] La proteína también parece estar involucrada, a través del núcleo accumbens , en la consolidación y reconsolidación de la memoria relacionada con la adicción a las drogas. [ 17 ] Aunque los resultados de ratones PKCζ/PKMζ-nulos demuestran que la LTP y la memoria parecen ser en gran medida iguales a las de los ratones de tipo salvaje, [ 18 ] [ 19 ] se demostró que la función normal de PKMζ en la LTP y el almacenamiento de la memoria a largo plazo se compensaba con la otra isoforma atípica de PKC, PKCι/λ en el knock-out. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] También se ha demostrado que PKMζ trabaja junto con KIBRA para anclar su actividad, de modo que cuando una proteína se degrada y necesita ser reemplazada, la otra permanece en su lugar; por lo tanto, más crucial que cada molécula individualmente es la interacción entre ellas en la persistencia de la memoria. [ 23 ] [ 24 ]

La alteración en PKMζ puede estar implicada en la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer . [ 25 ]

inhibidores

  • Pirazolinas 1,3,5-trisustituidas [ 26 ]

Interacciones

Se ha demostrado que PRKCZ interactúa con:

Referencias

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